一种医疗机构制剂的传统生产工艺*

李 进，罗远强，吴一振，彭 勇，黄 莉

(1.湘西土家族苗族自治州民族中医院，湖南 吉首 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民医院，湖南 吉首 416000)

吉祥止咳膏是根据湘西土家族苗族自治州民族中医院全国中药特色技术传承人罗远强主任中药师的经验方开发而成的医疗机构制剂，由民族药吉祥草、矮地茶、紫菀等12味中药组成，具有宣肺润肺，利咽止咳，宣肃结合等良好功效[1-3].目前，吉祥止咳膏已被广泛应用于儿科、肺病科等疾病，用于治疗各种外感风邪，痰热阻肺，咳嗽咽痒，肺气不宣所致的咳嗽感冒等症.本研究在医院制剂室现有生产条件下，建立一种传统工艺配制医疗机构制剂吉祥止咳膏的生产工艺操作方法，并在此基础上制定了吉祥止咳膏的配制工艺标准，此方法合理有效、重现性好、简便易行[4-7]，可保证药品质量安全、稳定、有效、均一.

1 设备、样品

1.1 设备

YNHZ-1000多功能提取机组(衡阳鑫山机械设备制造有限公司)；WN-500-02加热器(衡阳鑫山机械设备制造有限公司)；CG800-00储液罐(衡阳鑫山机械设备制造有限公司)；CS球形浓缩罐(衡阳鑫山机械设备制造有限公司)；YB18-60D膏滋包装机(中国东华原设备制造有限公司)，以上设备均由湘西土家族苗族自治州民族中医院制剂室提供.

1.2 样品

吉祥止咳膏原料中药饮片吉祥草(批号：190801)，矮地茶(批号：190701)，紫菀(批号：190701)，百部(批号：190701)，桔梗(批号：190701)，陈皮(批号：190801)，白前(批号：191001)，姜半夏(批号：191101)，苦杏仁(批号：190801)，白术(批号：190701)，茯苓(批号：190801)，甘草(批号：190801)，均购自安徽鸿坤药业有限公司.辅料山梨酸钾(批号：105420200201)，购自湖南尔康制药股份有限公司，冰糖(批号：20200318)，购自柳州皓冰食品有限公司.

2 结果

2.1 水提取工艺研究

2.1.1 加水煎煮次数的确定 将吉祥草、矮地茶以及紫菀等12味中药饮片，加饮用水煎煮4次，每一次均加入饮片8倍量的饮用水煎煮2 h，每一次煎煮后均过滤、浓缩，定容至250 mL.分别精密吸取上述定容后的提取浓缩液50 mL，置于已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，置电热干燥箱中于105 ℃下干燥5 h，获得干膏并称重，继续干燥至恒重，计算浸膏得率，得率结果如表1所示.结果表明，该处方加饮用水煎煮提取3次后，其干浸膏提取率累计可达96.21%，第4次煎煮获得的干浸膏提取率仅为3.78%，说明药材加水煎煮提取3次后，已提取较完全，综合考虑节能减耗、生产周期等，选择加水煎煮3次的水提取工艺.

表1 不同提取次数下的干浸膏提取率

2.1.2 影响因素研究 除了加水煎煮次数可以影响水提取工艺效果外，浸润时间、浸提时间和加水量也是提取效果的主要影响因素，将浸润用时(A)、浸提用时(B)和加入饮用水量(C)列为考察对象，在平行操作条件下，按表2中3个水平安排试验，考察其提取效率，并进行指标评价.取提取液共9份，过滤，滤液合并，浓缩并定容至250 mL，分别置于标准容器中，搭好装置，按表3中条件进行试验，计算浸膏得率.参数方差分析结果如表4所示.结果为：B>C>A，即：提取用时>饮用水量>浸泡用时；A因素中A2>A3>A1，选择最好水平A2，B因素中B2>B3>B1，选择最好水平B2，C因素中C2>C3>C1，选择最好水平C2，直观分析结果表明最佳工艺组成为A2B2C2.即本品药材加水煎煮提取的最佳工艺为：用饮用水煎煮提取3次，时间分别为2，2，1 h.根据正交试验的方差分析、直观分析结果，综合考虑能耗、生产周期等因素，确定本品药材的提取工艺为：取适量药材，加水煎煮3次，首次加入饮片8倍量的饮用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h，第2次加入饮片6倍量的饮用水，煎煮2 h，第3次加入饮片6倍量的饮用水，煎煮1 h.

表2 因素水平表

表3 试验方案和结果

表3(续表)

表4 水提干膏得率的方差分析表

2.2 成型工艺研究

2.2.1 炼糖程度的选择 取冰糖适量，加入糖量一半的饮用水，加热煮沸后，保持微沸状态，进行糖浆的炼制，在糖浆即成时，每隔5 min取样，测定80 ℃时的相对密度，观察糖浆的外观性状，结果如表6所示.结果表明，糖炼制成沸腾时气泡呈蜂窝状，相对密度大于1.4(80 ℃)即可.

表6 炼糖程度选择结果

2.2.2 糖用量的选择 按照表7中相应比例取适量清膏与糖浓缩成相对密度1.4(80 ℃)的膏滋，观察加热时膏体的沸腾状态，用搅棒挑起膏体，观察膏体流下时形状，放凉后再次观察膏体的状态.结果表明，加入清膏与糖的质量比在1∶1.5～1∶2.0范围内时，膏滋成型性好且稳定.

表7 糖用量的选择试验及结果

2.2.3 膏滋相对密度对成型性的影响 取适量浓缩好的清膏，按清膏-糖浆1∶1.5的比例加入炼制好的糖浆，浓缩成表8中相对密度1.20～1.50(80 ℃)的膏体，观察加热时膏体的沸腾状态，用搅棒挑起膏体，观察膏体流下时形状，放凉后再次观察膏体的状态.结果表明，膏滋相对密度在1.25～1.40时，膏滋成型性好，基本保持稳定，便于后续灌装.

表8 膏滋收膏相对密度选择试验及结果

2.3 防腐剂的选择

本研究采用标准为YBB00182002-2015的聚酯/低密度聚乙烯药品包装用复合膜包装药品，最终产品不能进行高温灭菌，为保证产品在有效期内质量稳定可靠，需添加适量抑菌剂.本研究添加的防腐剂为0.1%山梨酸钾.

2.4 膏滋的灌装试验

膏滋的灌装关系到分剂量的准确性与均匀性.本研究选择现有的灌装设备进行灌装试验，每袋拟装量20 g，在灌装过程中抽查装量情况，抽检结果见表9.结果表明，本品的灌装过程顺利，装量符合《中国药典》2020版有关规定[8].

表9 装量抽检结果表(n=10)

3 中试放大

为了验证和完善试验研究出的制备工艺，以便达到生产的可操作性及对有关设备的适应性，本研究将制剂处方放大32倍投料，按照研究得到的最佳工艺技术条件，进行3批中试研究，详细记录各关键工艺技术参数，并对3批中试产品进行质量检验，结果见表10.结果表明：吉祥止咳膏制备工艺合理；提取、浓缩、炼糖、收膏等方法与放大生产设备相适应，所制备的产品质量稳定，可用于制剂生产.

中试生产数据表

4 讨论

医院制剂配制工艺标准对于生产控制和质量保证具有重要意义，是保证医院制剂质量可控的依据.煎煮法是提取中药材中有效成分的常用方法，水的用量、浸泡时间、煎煮次数等对提取效率均有影响，中药制剂成分比较复杂，组成的中药味数较多，选择合适的抑菌剂和包装材料对中药制剂的质量稳定性具有重要价值，相对密度和装量差异在国家药典和制剂标准中有明确规定，常常作为配制工艺标准的关键参数进行控制[9].工艺流程的一般要求是设计合理、操作简易、重现性好，适用于医疗机构制剂车间生产.

吉祥止咳膏是湘西土家族苗族自治州民族中医院的院内特色制剂，由多年的临床应用经验结合现代药理学研究结果总结而成，膏滋在生产中受提取、浓缩、炼糖等因素影响.本研究对其工艺进行了研究，现将研究结果总结如下：

(1)水煎煮提取工艺研究表明：水提最佳工艺为水煎煮3次.首次加饮片8倍量的饮用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h；第2次加饮片6倍量饮用水，煎煮2 h；第3次加饮片6倍量饮用水，煎煮1 h.

(2)药液浓缩指标的确定：药液浓缩至相对密度1.15～1.25(80 ℃)时，即可.

(3)糖浆的炼制程度：冰糖加水后炼制至相对密度1.4(80 ℃)以上即可.

(4)成型工艺结果表明：将提取液浓缩成清膏后，加入糖浆，加热搅拌至棒挑挂丝或挂旗后，浓缩至相对密度为1.25～1.40，加入0.1%的山梨酸钾，充分搅拌，收膏，灌装，即得.3批中试产品检测结果显示，全部质量指标合格，本品工艺基本稳定.

以上结果为民族特色制剂吉祥止咳膏的制备工艺提供了充分的试验依据，可以保证成品的质量，生产重现性好、操作简易可行、成本低，符合传统工艺配制标准要求.该药已经过大量的临床应用检验，疗效确切，尤其是对于感染后咳嗽的“宣肃结合、健脾扶正”极具特色，且疗效稳定.配制工艺标准建立后将为该制剂规范生产提供依据，为质量的稳定性提供保证，让更多患者受益，服务广大人民，必将创造更大的社会效益.