功能近红外光谱成像技术在帕金森病中的应用进展

单爱狄 高孟惜 王丽娜 张克忠

帕金森病(Parkinson disease，PD)是常见的中枢神经系统变性病，全球约2%～3%的老年人(≥65岁)患病[1]。PD临床表现包括运动症状和非运动症状[2]，其中运动症状中的姿势步态异常(postural instability gait disorder，PIGD)是中晚期PD的典型特征，具有病情进展快、病残率高的特点；而非运动症状中的认知障碍，是发展为PD痴呆的风险因素。PIGD及认知障碍与大脑血流动力学之间的关系尚不明确。

功能近红外光谱成像技术(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)，亦称近红外脑功能成像技术，依据近红外光(650～950 nm)穿透生物组织以及传播过程中的光衰减量与组织中血红蛋白发色团浓度变化具有相关性的特性，可定量分析脑组织中氧合血红蛋白(oxygenated hemoglo-bin，HbO2)和脱氧血红蛋白(deoxygenated hemoglobin，HbR)的浓度变化，从而间接反映脑局部氧代谢率和脑血流的动力学改变[3]。与常见的神经影像学技术如功能核磁成像(functional MRI，fMRI)、正电子发射扫描(positron emission computed tomography，PET)、脑电图(electroencephalogram，EEG)、脑磁图(magnetoencephalogram，MEG)相比，fNIRS兼顾安全、无创、使用时间地点灵活、抗运动及电磁干扰、便于长时程监测、对运动伪影不敏感等优点，凭借比fMRI和PET更高的时间分辨率，而在空间分辨率上强于MEG和EEG的优势，已广泛应用于神经康复、精神疾病诊治、儿童发育障碍、神经退行性疾病辅助诊断等领域。最初fNIRS在PD中主要被用于研究大鼠模型的脑组织功能特性，近年来，因fNIRS可直观反应特异性运动任务下PD患者大脑皮质激活情况，已广泛应用于PD患者大脑皮层相关研究。现就fNIRS在PD患者运动障碍和认知评估方面的应用进行综述，以期为PD临床诊疗提供参考。

1 fNIRS在PD运动障碍中的应用

既往研究表明，PIGD与纹状体、丘脑、运动区和额顶区之间的低连通性，以及前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)、初级运动皮层(primary motor cortex)和辅助运动区(supplementary motor area)等区域的皮质萎缩密切相关[4-6]。目前研究发现，fNIRS可通过检测PD患者在运动任务期间(涉及姿势和步态)PFC的氧合变化用于评估患者运动功能。

1.1 在PD患者姿势不稳中的应用姿势不稳主要表现为躯干倾斜、脊柱变形和身体平衡异常，是PD致残的一个主要原因，但其病理生理机制尚不清楚。有证据表明，PFC、初级运动皮层和辅助运动区在PD患者的姿势控制中起关键作用。其中，初级运动皮层被认为是直接姿势通路的一部分，反映了自动姿势控制；PFC和辅助运动区是间接通路的一部分，当自动性降低且姿势控制需要代偿性执行注意资源时，该路径会被激活[7-11]。Mahoney等[9]借助fNIRS设备比较了帕金森综合征患者与健康老年人PFC的神经激活模式和姿势稳定性，结果发现帕金森综合征患者PFC氧合水平明显升高，提示PFC在PD患者姿势控制中起关键作用。在此基础上，Beretta等[12]将fNIRS与经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)相结合，探究不同强度阳极电流tDCS刺激下PD患者对支撑底座后移干扰姿势的反应，结果显示，与1 mA相比，单次2 mA阳极tDCS刺激初级运动皮层产生较少的PFC激活和更好的姿态响应，表明阳极tDCS刺激初级运动皮层可减少间接姿势路径在姿势控制中的参与。上述研究提示fNIRS可通过检测PFC区激活情况进行PD识别，fNIRS联合tDCS干预相结合的模式可能为改善姿势不稳的治疗方案提供机会。

1.2 在PD患者步态异常中的应用冻结步态(freezing of gait，FOG)是PD进入中晚期的标志，被认为与行走的自动性降低有关，与PFC的功能密切相关。Maidan等[13]使用fNIRS设备对PD患者和健康老年人在转弯过程中FOG发生前和FOG发生中Brodmann area(BA)10区的额叶激活进行了比较，结果显示，在预期转弯期间，与冻结事件发生前的基线水平相比，PD患者FOG发生前3 s内的HbO2水平较冻结事件发生前的基线水平增加了(0.22±0.08)μmol/L(P=0.004)，在FOG发生中其水平增加了(0.19±0.13)μmol/L(P=0.072)；而在非预期转弯期间，PD患者FOG发生前3 s内或FOG发生中的BA 10区HbO2水平与冻结事件发生前的基线水平比较均未明显增加；该试验还发现，不论是预期转弯，还是在意外转弯时，健康老年人的BA 10区HbO2水平与转弯事件前基线水平相比均无统计学差异。表明FOG事件和额叶HbO2变化之间存在关联，特别是在预期转弯期间，提示运动规划、信息处理与FOG之间存在联系。同样，Belluscio等[14]和Vitorio等[15]使用fNIRS设计的FOG试验也得出了类似的结论，结果显示有FOG的PD患者(PD+FOG)在转弯、单任务(single task)和双任务(dual task)行走时具有比非冻结PD患者(PD-FOG)更高的PFC激活，表明PD+FOG患者行走的自动性降低，需要额外的PFC执行控制功能来代偿。然而，Stuart等[16]却得出不同的结论。该团队使用移动fNIRS来测量单任务、双任务和开环-闭环触觉提示时PD-FOG和PD+FOG患者的PFC激活，通过开环(节拍器振动，即连续的节律性振动)和闭环(生物反馈振动，即基于个体运动的间歇性振动刺激)振动刺激被检者手腕部，发现在不同任务下，PD患者的PFC激活没有变化，开环-闭环触觉提示在改善步态的同时并未增加PFC的激活。导致研究结论不一致的原因可能是由样本量、fNIRS所测脑区以及血管敏感性的不同有关。目前大多数临床研究结果更倾向于冻结增加PFC激活，即冻结降低了行走的自动性，因此需要额外的PFC执行控制功能来进行代偿，故推测通过fNIRS进行PFC区的激活监测在PD+FOG的识别和辅助诊断方面具有临床指导意义。

目前，PD的治疗包括药物治疗、脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)、跑步机训练(treadmill training)、tDCS等手段。研究已证实，fNIRS装置可用于测量PD患者在复杂模式行走时PFC活性水平，且PFC激活的程度取决于任务的性质[17-18]。因此，许多研究者将fNIRS与PD不同治疗手段相结合，致力于研究不同因素干预下大脑的血流运动状态以及步态的改变，以探索新的疗法方案。

1.2.1fNIRS与药物治疗相结合：PD治疗常用的药物包括多巴胺能类和胆碱能类，此类药物能够改善PD患者的步态，促进PFC在复杂行走时的HbO2募集。Orcioli-Silva等[19]研究表明，PD限制双任务期间左侧PFC的激活，而多巴胺能药物能促进其HbO2相对浓度的募集。随后，该团队进一步研究证明，PD可损害跨越障碍物行走过程的PFC激活，而多巴胺能药物会促进其HbO2募集[20]。同年，该团队的另一项随机交叉试验也证明，在标准多巴胺能治疗中加入胆碱能药物多奈哌齐，可导致DT时PFC活性显著下降，提示PFC功能效率提高，即仅需更少的PFC执行注意资源进行代偿便可获得更大的行为益处[15]。然而，Dagan等[21]却发现高多巴胺能状态下，PFC激活在双任务条件下并未增加，猜想这种差异可能是“天花板效应”所致，即在达到可用神经资源的容量限制后，多巴胺能药物对PFC的HbO2募集效应将不再增加。上述结果证实药物治疗改善运动障碍的益处，但应充分考虑左旋多巴的“双刃剑”，同时为fNIRS检测PFC激活水平用于药物疗效评估提供证据。

1.2.2fNIRS与DBS相结合：DBS是改善晚期PD运动症状的外科手段，相关研究表明，fNIRS在评估DBS术后皮质活动、血流动力学改变及疗效评估中具有极大价值。Morishita等[22]利用多通道fNIRS设备测量单侧苍白球内部(globus pallidus interna，GPi)DBS术后皮层活动的变化，结果显示术后PFC活性增加，表明DBS促进神经元网络重塑、皮层活性改变及改善症状。有研究[23]使用高密度fNIRS技术绘制了PD患者DBS术后的皮质血流动力学图，却发现fNIRS评估的DBS术后的即时皮层效应为减少患者辅助运动区和背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的血流量。这种差异可能是由DBS手术定位不同、fNIRS所测脑区异质性、检测时间差异和血管敏感性差别所致。不可否认，fNIRS的应用有望为未来临床上在不同脑区改进DBS术提供机会，为单独定制优化和调整参数提供方法基础。

1.2.3fNIRS与跑步训练相结合：跑步训练模式的研究是借助fNIRS测量患者PFC激活，探讨当步态由外部设定及增加认知训练时PFC激活的差异。Thumm等[24]开展的平地-跑步训练对比试验发现，跑步训练条件下HbO2浓度下降但步态稳定性更强，表明当步态由外部设定时，PD患者对认知需求的代偿减少，即PFC激活减少，提示自动化的提高可以降低步态代偿的需求。Maidan等[25]的一项虚拟现实跑步训练(跑步训练-VR)试验证实，在跑步训练中加入认知训练成分显著降低了PFC激活程度，减少了跌倒次数，对PD患者的步态康复具有重要意义。

1.2.4fNIRS与tDCS相结合：PD患者依靠有限的PFC认知执行资源来控制步态，因此PFC特异性干预已被证明有助于管理PD步态。研究已证实，tDCS可用于调节PFC的兴奋性，改善认知功能和步态。Beretta等[12]试验表明2 mA强度的阳极tDCS刺激产生较少的PFC激活和更好的抗干扰姿势响应。Conceicao等[26]利用fNIRS设计的交叉试验，发现阳极tDCS刺激组的步态变异性和反应时间较假刺激组减少。fNIRS与tDCS相结合有利于探讨tDCS改善步态的机制及疗效预测。

2 在PD患者认知评估中的应用

近年来，研究者常借助fNIRS检测特定脑区激活情况，从而检测PD患者的工作记忆(working memory)能力、干扰控制、反应-抑制、思维灵活性等能力。所用的试验范式包括：数字前向任务、序列减法、STROOP、抑制性步进反应时间测试(inhibitory choice stepping reaction time test，iCSRT)、数字警戒任务等。

2.1 工作记忆能力数字前向-后向试验、序列减法、N-back等是测试工作记忆能力常用的范式，既往fNIRS在PD患者认知评估方面的研究中，研究者多采用数字前向、序列减法试验范式，而序列减法范式已被认为可以增加认知负荷，并对步态产生影响。Nieuwhof等[18]研究发现，PD患者在边走边做序列减法时双侧PFC的HbO2浓度显著升高，而PFC增加的幅度和对步态的影响在数字前向任务中均较小。Ranchet等[27]研究显示，PD患者在常规行走和序列减法行走时DLPFC活性高于对照组，而在数字前向行走时，PD患者DLPFC活性与健康对照组相似，提示患者可能具有足够的认知资源来执行数字前向行走任务。因此，由数字前向和序列减法范式所致的脑区血流动力学响应和血氧响应可否作为鉴别PD的潜在性指标，未来仍需大样本量进一步探索。

2.2 干扰控制能力数字警戒任务是评估干扰控制能力的常用范式。研究表明，PD患者的干扰控制能力弱于健康对照组，表现为PD患者在执行数字警戒任务时PFC的HbO2水平升高，即需要更多的PFC认知资源。Orcioli-Silva等[19]利用fNIRS设备研究发现，与单纯行走相比，PD患者在数字警戒任务行走期间右侧PFC的HbO2水平升高，而对照组双侧大脑半球的PFC活性均升高。该团队还发现，服用多巴胺能药物后，PD患者在数字警戒任务期间比常规行走表现出双侧更高的HbO2水平。上述结果表明PD限制数字警戒任务行走时左前额叶激活，多巴胺能药物可促进左前额叶HbO2的募集，而左侧PFC已被证明在工作记忆等任务中起重要作用。

2.3 反应-抑制能力研究反应-抑制能力常用的试验范式包括STROOP试验及其变式、iCSRT等。现有证据认为健康受试者的反应抑制能力强于PD患者，表现为PD患者在抑制期间PFC活性下降。Pelicioni等[28]使用fNIRS来比较PD患者和健康老年人在反应-抑制任务中的认知和运动皮层的激活情况，结果发现PD组在抑制性步进任务中，DLPFC、辅助运动区、PMC的皮质活性均降低，提示PD患者皮质下多路径损伤以及后续的认知和运动资源的缺陷。

2.4 思维灵活性针对思维灵活性方面的研究范式主要是连线测试(trail-making-test，TMT)，其研究方式为利用fNIRS探讨PD患者相关脑区在TMT期间HbO2浓度的变化。Hofmann等[29]研究发现前驱PD患者在执行TMT-A(按升序连接圈数，如1-2-3-4…)和TMT-B(交替和升序连接，如1-A-2-B-3-C…)任务时，右侧DLPFC的神经活动显著降低，而行为表现与健康组无统计学差异。DLPFC已被认为是决定执行功能的主要脑区，由此可见，PD患者前额叶不能被有效利用，表现为思维灵活性下降。

上述结果表明，fNIRS通过检测大脑皮层的血流动力学和氧合状态变化评估PD患者认知功能有望成为PD识别的潜在指标，为探究PD临床诊疗和神经病理学机制提供新手段。

综上所述，fNIRS作为一种新兴手段，通过获取脑血氧信号提取大脑皮质激活情况，在PD运动障碍和认知评估方面具有辅助诊断、病情程度评估、疾病早期识别及评价的潜在价值。此外，fNIRS因其便携、抗运动干扰、使用环境灵活等优点，可以与PD不同治疗手段相结合，通过提供与治疗相关的特定大脑皮质激活情况以及大脑网络连接的变化信息，从而在指导PD治疗、评估疗效方面具有临床应用价值，在PD等相关神经病学领域具有广阔的应用前景。

志谢：王丽娜、张衡在本文的撰写过程中提供了宝贵意见。