缺氧诱导的神经炎症与阿尔茨海默病的关系

梁红秀 孟婕 朱爱琴

随着人口老龄化的急速增长，认知障碍日益受到社会的广泛关注和重视。其中阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是痴呆的重要类型，其主要病理特征是脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白磷酸化引起的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)，导致神经元缺失和胶质细胞增生等[1]。近年来，神经病理学、临床流行病学及动物模型等多项研究证实神经炎症与AD密切相关[2]。此外，缺氧作为影响AD的一种重要的环境因素，可诱发神经炎症，进而导致大脑神经功能退化和认知障碍[3]，其中小胶质细胞在此过程中发挥重要作用[4]。现就缺氧诱发的炎性反应、神经炎症与AD间的关系研究进展进行综述。

1 缺氧与神经炎症

当机体缺氧时，有氧氧化转变成糖酵解，使脑内腺苷水平上升，腺苷A2A受体(A2AR)被激活，促使小胶质细胞释放大量促炎因子，导致突触间信号传导功能下降，影响空间记忆能力[5]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可增加血-脑屏障(blood brain barrier，BBB)的通透性[6]，某些免疫细胞如巨噬细胞、嗜中性粒细胞可透过BBB进入大脑[7]，导致脑微环境紊乱，发生神经免疫反应。小胶质细胞的激活有经典激活(M1型)和替代激活(M2型)两种途径，M1型小胶质细胞主要产生白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、活性氧(ROS)及氮物质等促炎因子，引起神经元的变性、死亡；而M2型主要产生精氨酸酶-1(arginase-1，Arg-1)、IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子β(TGF-β)等抗炎因子，具有神经元保护作用[8]。Zhang等[9]将小鼠暴露于持续缺氧条件(7% O2)24 h，结果显示，小鼠脑组织M1型小胶质细胞增多，而M2型数量下降，且促炎因子水平升高，抗炎细胞因子水平降低，表明急性缺氧可增强海马M1型小胶质细胞的激活，诱导神经炎症反应。此外，慢性间歇性缺氧可能直接影响小胶质细胞，外周炎症反应产生的促炎分子可通过受损的BBB进入中枢神经系统，亦可间接激活小胶质细胞[10]。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是反映细胞氧水平很敏感的一种转录因子，正常情况下小胶质细胞HIF-1α的水平较低，而缺氧时其表达显著增加，加剧缺氧诱导的神经炎症反应[11]。高原脑水肿是一种以脑体积增大和功能障碍为特征的高原病，主要病因是由于缺氧引起脑细胞代谢障碍、脑血管收缩/舒张失衡及BBB通透性增加，进而引起神经炎症反应[12]。总之，上述研究显示缺氧与神经炎症有着密切联系。

2 神经炎症与AD

AD发病早期，小胶质细胞过度激活会诱导ROS物质产生，大量的ROS可导致线粒体功能发生障碍[13]。一氧化氮(NO)对AD具有多方面作用。NO具有抗血小板聚集、预防血栓形成以及动脉粥样硬化的发生，同时可降低血管张力，减少血流阻力，增加脑血流量；当NO水平下降或者利用度降低时，内皮细胞功能发生障碍，促使AD脑血流灌注减少[14]，脑血流量的降低不仅减少了必需养分向神经元的输送，还损害了脑组织对神经毒性代谢产物和蛋白的清除。这可能是加速Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化的重要病理机制。当Aβ诱发免疫反应时，小胶质细胞中iNOS表达增加，产生具有神经毒性的NO[15]。小胶质细胞作为神经炎症反应的“先导者”，在维持中枢神经系统的完整性和加剧神经退行性疾病的进展中均发挥作用。经M1途径释放的促炎因子会引起神经元轴突脱髓鞘、突触损伤及白质完整性破坏[16]；促炎因子还可破坏BBB并进入大脑引发免疫反应[17]，进而诱发AD的发生，AD大脑中的Aβ斑块反过来又可激活小胶质细胞，进一步释放促炎因子，加重神经炎症反应。近来研究发现AD的一个特征是大脑中某些神经元的放电减少，这导致了患者的认知能力下降。麻省理工学院的一项研究显示，小胶质细胞中脂质的积聚亦可导致炎症，使神经元活动放缓，而这种类型的炎症被认为是导致AD进展的原因[18]。另外，外周炎症产生的炎性因子可通过BBB进入大脑，激活小胶质细胞释放促炎因子，促炎因子持续作用产生慢性炎症引起神经退行性变[19]。针对脑-肠-微生物轴的研究发现AD与消化系统也存在着潜在联系。肠道微生物可能透过肠壁及BBB，通过免疫、神经、内分泌和代谢途径与中枢神经系统产生联系[20]。此外，慢性牙周炎也可增加AD的患病风险，牙周致病菌可能通过干扰微生物群落-肠-脑轴机制造成海马组织炎性因子表达增高、Aβ蛋白沉积和神经元退化等引发或加重认知和行为障碍。目前关于AD的治疗主要是针对减轻症状或延缓病情发展。目前最新的AD疾病修饰疗法集中于对病理蛋白的清除，主要包括 Aβ和tau蛋白。针对Aβ的单克隆抗体(如 aducanumab、lecanemab)也有可能成为有效的治疗方法[21-22]。

3 缺氧与AD

许多疾病或某些情形(如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、药物或氧气条件改变等)均可能导致机体处于缺氧状态。缺氧分为急性缺氧和慢性缺氧，两者间并无一个明确的时间界限，急性缺氧的时间可持续数秒至数小时不等[23]，目前多将缺氧4周及以上归为慢性缺氧。脑的耗氧量最大，面临急慢性缺氧时最先受到影响，导致不同程度神经功能受损，如学习与记忆能力、反应速度与执行能力、注意力等损害[24]。

缺氧可能通过影响神经炎症、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性产生、生长因子调节紊乱、细胞凋亡等在AD的发病中发挥作用[25]。在缺氧条件下，线粒体呼吸链功能紊乱，氧的利用及细胞色素氧化酶(复合体Ⅳ)活性降低，进而生成过多的超氧自由基，其中羟基自由基、过氧亚硝酸盐最具有细胞毒性，可导致神经元细胞凋亡。过多超氧自由基所引发的氧化应激连锁反应也会导致AD的发生[26]，而氧化应激的发生又可加剧神经炎症反应。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，缺氧时谷氨酸释放增加，其中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体为谷氨酸亲离子受体，耦合到该受体的离子通道对Ca2+最具渗透性，当NMDA受体被过度激活，过量的Ca2+进入该通道，加剧破坏性自由基的产生，这种谷氨酸兴奋性毒性可致神经元细胞进行性丢失[27]，损害胆碱能功能[28]，使乙酰胆碱水平下降，导致突触间的信号传导能力下降，引起认知缺陷。缺氧也会对血管造成一定损害，血管长期暴露在缺氧状态下内皮生长因子调节发生紊乱，导致病理性血管生成，引起大脑对氧气的利用率降低，减少了必需养分向神经元的输送，导致脑血流灌注不足和区域性脑低灌注状态[29]，这可能是加速Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化的重要病理机制[30]。慢性缺氧时，氧浓度降低诱导HIF-1α的高表达，此过程又会上调细胞凋亡因子，促进神经元细胞凋亡[31]；此外，慢性缺氧还通过削弱和/或诱导线粒体自噬[32]，使DNA脱甲基化，加剧AD的进展[33]。一项针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)队列研究结果显示COPD患者患痴呆的风险较一般人群增加[34]。Tsai等[35]研究显示阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者患AD的风险是非OSAHS患者的2.17倍。以上可见，长期的缺氧或脑血流灌注不足在AD的发展中有着潜在性作用。缺氧环境可激活小胶质细胞，通过Toll样受体(toll-like receptor，TLRs)、应激激活蛋白激酶(jun N-terminal kinase，JNK)/核因子-κB(NF-κB)、P38有丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/NF-κB及嘌呤能离子通道型7(purinergic ligand-gatedion channel 7，P2X7)受体通路引起神经元损伤并导致认知缺陷[36]。急性缺氧时，大脑迅速发生代偿反应，糖酵解过度激活致使乳酸堆积，引起大量活性氧物质产生，诱导线粒体自噬，BBB基底膜受损，继发神经炎症、线粒体及胆碱能功能障碍、突触传递受阻，导致认知障碍。Zhang等[37]对小鼠急性缺氧(7% O2)处理24 h后，小鼠大脑内淀粉样前体蛋白(APP)表达显著增加，该实验也证实了急性缺氧与AD的密切联系。

4 高原缺氧环境诱发神经炎症与AD

低氧环境(如高原环境)对人体生理功能有着复杂的影响。Hogan等[38]研究发现，居住在中、高海拔人群不同年龄阶层认知反应速度、脑血流速度均较低海拔人群明显下降。Chen等[31]利用fMRI研究发现，慢性低氧暴露可能会引起大脑内囊等区域的神经元病理性改变及左侧壳核区域灰质体积减小，提示慢性低氧环境可能导致大脑神经元发生不可逆损伤，从而引起脑结构的改变。位于人3p25染色体上的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ基因)在小胶质细胞中表达，并可诱导小胶质细胞活化，通过M2型小胶质细胞途径分泌抗炎细胞因子[39]；此外，PPAR-γ通过抑制转录因子(如NF-κB)、转录激活因子(STAT)和激活蛋白-1(AP-1)来抑制促炎细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶(MMP)的表达[40]，从而在转录水平抑制促炎基因的表达。有研究发现，在高原低氧环境下的老年人认知功能与牙周炎呈正相关，合并牙周炎的轻度认知功能障碍(MCI)和AD患者表现出多领域的认知水平减退，其潜在机制可能与PPARγ基因Pro/Ala有关[41]。高原地区重度牙周病合并MCI和AD患者牙龈卟啉单胞菌(Pg)检出率高，其血清与龈沟液IL-1β、IL-6均明显高于健康对照组和重度牙周病对照组，表明低氧环境下慢性炎症和认知功能可能存在相互作用[42]。作者团队前期临床研究发现，缺氧/间歇缺氧环境暴露下小胶质细胞内iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平明显增加，而抗炎因子Arg-1和TGF-β mRNA表达水平明显降低。传统藏药70味珍珠丸(RNSP)通过抑制小胶质细胞内p-IκBα的活性或调节神经细胞核内NF-κB通路相关因子p65的表达来调控缺氧/间歇缺氧环境诱导的神经炎症，从而延缓低氧环境下AD的进展或预防AD的发生[43]。同时临床研究结果显示RNSP可通过降低外周血促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6水平来改善高原地区轻中度AD患者的记忆力及认知功能，初步证实高原低氧环境下慢性炎症与记忆功能低下呈正相关[44]。

综上所述，缺氧可诱导小胶质细胞过度激活，促进AD神经炎症反应和加重神经损伤增加脑内Aβ和tau蛋白水平，引起神经元凋亡。缺氧使免疫系统功能受损，内环境免疫功能的变化可以导致和加重AD。缺氧又会导致NOS在小胶质细胞上表达，产生具有毒性水平的NO，致使AD的患病风险增加并加速其发展。随着高原医学的发展，高原低氧暴露在神经炎症及AD中存在的密切关系被逐步认识。由于目前有关缺氧对认知功能的影响研究相对较少，且对相关机制尚未形成统一认识，因此，深入研究缺氧、神经炎症与 AD之间的确切关系及相关机制对AD的一级预防、早期诊断和治疗具有重要意义。