自身免疫性自主神经节病3例临床分析

刘海平 廖少华 毛晓薇 王珺燕 张秀天 毕晓莹 蒋建明

自主神经病按发病形式可分为急性/亚急性或慢性起病，急性/亚急性起病的自主神经病包括自身免疫性自主神经节病(autoimmune autonomic ganglionopathy，AAG)、副肿瘤性自主神经病、吉兰-巴雷综合征(GBS)、干燥综合征伴发的自主神经病、感染或化疗等导致的自主神经病，慢性起病的自主神经病最常见于糖尿病、治疗诱发的糖尿病神经病、淀粉样变、遗传性感觉自主神经病、姿势性心动过速综合征等。全自主神经病又称泛自主神经病，是指交感神经系统、副交感神经系统广泛受累的一类疾病，急性发病的全自主神经病排除其他继发原因后，要考虑AAG的可能。AAG是一种由免疫介导、与自身神经节乙酰胆碱受体抗体相关的自主神经纤维或神经节受累疾病，主要表现为直立性低血压、无汗症和严重的胃肠动力障碍三联征[1-2]。多数AAG患者除自主神经病变表现外，还可同时存在认知障碍、感觉障碍、内分泌紊乱、自身免疫性疾病症状等。现总结2008年4月至2021年8月上海长海医院收治的3例AAG患者的临床表现、诊断、治疗及预后等特点，旨在为其临床诊断及治疗提供证据。

1 临床资料

病例1：女，25岁。因“无汗、小便困难、腹胀、便秘、畏光50余天”于2008-5-26入院。2008-4-1受凉后出现头胀、乏力、畏寒，2 d后出现无汗、口干、小便困难、腹胀、便秘、恶心呕吐，体温37.5℃，按“胃肠型病毒性感冒”治疗。4月5日出现一过性唾液异常增多后再次口干，数天内逐渐出现畏光、视物模糊及呕吐加重。4月14日腹部平片显示肠梗阻可能。甲亢病史10余年。入院查体：患者意识清楚，语言流利。血压120/80 mmHg(1 mmHg=1.33 kPa)，皮肤干燥、无汗，皮肤划痕症阴性。双瞳孔直径6.0 mm，对光反射迟钝，余脑神经检查阴性。四肢肌力5级，双上肢及膝腱反射对称引出(++)，跟腱反射(+)，深浅感觉正常，双手指鼻试验、轮替试验、双侧跟膝胫试验稳准，Romberg征阴性，双侧病理征阴性，颈软，双侧Kernig征阴性。5月28日查卧位血压为108/60 mmHg，心率80次/min，立位血压110/66 mmHg，心率76次/min。血常规、血液生化检查结果未见明显异常。抗核抗体谱：均质型，余未见明显异常。脑脊液(CSF)检查：蛋白定量0.25 g/L，白细胞1×106/L，寡克隆带阴性。电生理检查：双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经运动传导速度、波幅及潜伏期正常范围，双侧胫神经H反射正常，双侧正中神经、腓浅神经感觉传导速度、波幅及潜伏期正常。临床诊断：急性泛自主神经功能不全症。5月28日予以静脉滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)和阿昔洛韦(500 mg，1次/8 h，×22 d)，同时肌肉注射维生素B1(100 mg/d)及腺苷钴胺(1.0 mg/d)。6月3日患者畏光、腹胀、尿潴留逐渐好转。6月5日出现双侧锁骨下及右侧颈痛，体温37.8℃，双侧颌下、颈后、锁骨上、左腋下可触及肿大淋巴结，有触痛，给予青霉素抗感染治疗。6月9日检测血白细胞下降至1.55×109/L，中性粒细胞计数0.28×109/L，行骨穿病理学检查显示粒系及巨核系明显增生，部分幼粒及幼红细胞轻度巨变，诊断急性淋巴结炎、白细胞减少症(免疫性可能)。6月20日应用醋酸泼尼松50 mg/d口服并逐渐减量。6月26日出院，出院时白细胞升至4.36×109/L，颈部疼痛明显好转，可发汗，唾液分泌较前增多，无泪液，大小便正常。2021 年 8 月随访，患者无唾液及泪液，出汗正常，无胃肠道症状及小便障碍，不影响生活。

病例2：女，35岁。因“腹胀、恶心呕吐、无汗、口干、眼干、小便障碍1个月余”于2017-11-21入院。2017-10-15食海鲜后出现荨麻疹、发热，最高39℃。10月20日出现腹胀、腹痛、恶心呕吐、双眼视物模糊、眼干、口干、无汗，4 d后出现尿潴留。外院行胃镜检查结果显示：糜烂性胃炎，重度胆汁反流，肠管充气伴多发小气液平。电生理检查(11月10日)：运动及感觉传导速度正常，右胫神经F波未引出，左胫神经F波出现率降低(40%)，双胫神经H反射正常。CSF检查结果：蛋白0.387 g/L，白细胞计数0。诊断“急性泛自主神经功能不全”。给予静脉滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)及甲强龙(40 mg/d，×5 d)，患者视物模糊好转，仍进食困难，恶心呕吐。为求进一步治疗转入我院。既往体健。入院查体：皮肤干燥，肠鸣音减弱。意识清楚，语言流利，双侧瞳孔直径5.0 mm，对光反射减弱，余脑神经检查阴性，四肢肌力5级，四肢腱反射(++)，深浅感觉未见明显异常，双侧病理征阴性。实验室检查：血游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)5.37 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)22.67 pmol/L，促甲状腺激素(TSH)4.15 mIU/L，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)406.1 IU/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)80.0 IU/mL，血常规、血生化检查结果正常范围。抗核抗体谱：抗核抗体颗粒型，抗ENA抗体SS-A阳性，红细胞沉降率79 mm/h。入院诊断：泛自主神经功能紊乱。给予静脉滴注甲强龙(500 mg/d，×7 d；240 mg/d，×4 d；120 mg/d，×4 d；80 mg/d，×6 d)、肌肉注射维生素B1(100 mg/d)及腺苷钴胺(1.5 mg/d)治疗。11月27日排气，12月6日可经口进食，12月7日拔除尿管、胃管。12月13日出院，出院后口服地塞米松4.5 mg/d，逐渐减量维持半年。患者遗留严重的胃肠道功能障碍、口干、眼干、无汗、小便延迟，胃肠道症状反复加重，影响日常生活，不能工作，环境温度35℃以上不能耐受。2018 年6 月外院行口腔唾液腺(下唇)检查：小唾腺增生，个别导管周围见较多淋巴细胞浸润(大于 50 个淋巴细胞)，因考虑免疫抑制药物的副作用，未进行相应治疗。2018年及2021年2次因腹泻严重住院予以免疫球蛋白治疗，自觉体力好转，胃肠道功能及泌汗功能无好转。2021年住院复查TGAb<10 IU/mL，TPOAb<9 IU/mL，CSF蛋白0.305 g/L，CSF白细胞1×106/L，血清抗神经节苷脂抗体谱(Sulfatide、抗GM1、GM2、GM3、GM4、GD1a、GD1b、GD2、GD3、GT1a、GT1b、GQ1b抗体IgG及IgM)阴性。抗DPPX抗体IgG、抗LGI1抗体IgG、抗CASRP2抗体IgG、抗GAD65抗体IgG阴性。抗自主神经节烟碱型乙酰胆碱受体α3亚单位(gAChRs)抗体阴性。

病例3：女，44岁。因“反复发作性意识不清、大小便障碍、无汗20 余天”于2015-3-12入院。2015-2-17出现全身乏力不适，发热，最高38℃。3 d后逐渐出现胃部不适、食欲下降、胃痛、腹泻、小便延迟、站立后头晕，并发短暂性意识不清，可达6次/d。病程中伴无汗。2月24日出现全身白痱(考虑无汗引起)。既往体健。入院查体：头晕不能坐位，卧位血压90/60 mmHg，全身皮肤干燥无汗，皮肤划痕症阳性。意识清楚，语言流利，双瞳孔直径3.0 mm，对光反射灵敏，四肢肌力5-级，四肢肌张力下降，双上肢腱反射(++)，双侧膝腱反射消失，双侧跟腱反射(+)，深浅感觉未见异常，左侧Babinski及Chaddock征可疑阳性。血常规、肝肾功能检查正常，红细胞沉降率13 mm/h，甲胎蛋白、CA125、CA153、鳞癌相关抗原正常。抗 ENA 抗体SS-A弱阳性。CSF检查：蛋白2.99 g/L，白细胞1×106/L，CSF寡克隆带阴性。电生理检查：右侧正中神经及尺神经、双侧腓总神经、胫神经运动传导速度、波幅及潜伏期正常范围，双侧胫神经H反射正常，右侧正中神经及尺神经、双侧腓浅神经感觉传导速度、波幅及潜伏期正常。皮肤交感反应(SSR)：刺激右侧胫神经，右侧掌心记录皮肤交感反应未引出。3月23日行皮肤及神经活检：右侧踝处皮肤真皮层内局灶性胶原纤维变性，小汗腺等皮肤辅助器未见明显异常；右侧腓肠神经未见变性，鞘膜细胞无增生，间质中未见淋巴细胞浸润。诊断：急性感染性神经炎，自主神经功能损害。3月12日给予静脉滴注免疫球蛋白(20 g/d，×5 d)，3月20日予以静脉滴注甲强龙(240 mg/d，×3 d；120 mg/d，×3 d；60 mg/d，×3 d)，后改为口服甲强龙28 mg/d，并逐渐减量维持7周，住院期间予以维生素B1(100 mg/d)及腺苷钴胺(1.5 mg/d)肌肉注射。3月17日可坐立，卧位血压80/58 mmHg，坐位血压70/50 mmHg。3月18日拔除尿管。胃肠道症状逐渐消失，四肢肌力恢复至5级，3月29日血压恢复至121/79 mmHg，3月30日出院。2021年8月随访，患者生活恢复正常，出院后逐渐出现前胸、后背泌汗过多，遗留长期便秘，小便正常，无眼干、口干，不影响工作及生活。

2 讨论

1969年，Young等[3]报告了首例急性全自主神经功能障碍患者，此后相当长一段时间内，由于其发病形式类似GBS，常被归为GBS变异型。我国目前亦将急性全自主神经功能障碍作为GBS的独立亚型。随着神经免疫学技术的进步，AAG、副肿瘤性自主神经病、GBS等急性全自主神经功能障碍的独立病因逐渐被认识。AAG最早由Vernino等[4]于2000年提出，是gAChRs抗体介导的自身免疫性周围神经病，约一半的单纯自主神经功能障碍患者存在该抗体，主要累及背根神经节。

本文报道的3例患者均为青中年女性，急性起病，均有前驱感染及发热病史。据文献报道，西方国家AAG患者平均年龄为45岁，女性多见(67%)，60%有可疑前驱感染史[1]；日本AAG患者平均年龄为 33 岁，男性多见(55%)[5]。本文3例患者均有广泛的自主神经功能障碍，累及交感神经及副交感神经，均有明显的胃肠道症状、尿潴留、泌汗异常，2例瞳孔扩大，1例直立性低血压。AAG常合并自身免疫性疾病，其中干燥综合征最为常见[6]。本文2例患者合并自身免疫性疾病，其中1例(例1)合并甲亢，1例(例2)合并干燥综合征。干燥综合征多以慢性或隐匿性起病，常累及周围神经，且自主神经受累较轻，而感觉神经受累较重。本文例2患者自主神经功能损伤症状突出，且为急性起病，不符合典型干燥综合征继发自主神经病表现，作者认为该例患者为罹患干燥综合征合并了自主神经病，而非自主神经病的病因。Nakane等[7]回顾分析了80例AAG患者的临床资料发现，高达46.25%(37/80)的患者存在感觉异常主诉和体征，但是这些患者神经传导速度均正常。本文3例患者皆无感觉异常主诉及体征，神经科查体仅1例(例3)出现四肢肌力5-，双侧膝腱反射消失，该例患者感觉和运动神经传导速度皆正常，SSR异常，神经活检未见神经细胞损伤或炎性细胞浸润等病理改变，肌力下降可能与严重的胃肠道症状及体力消耗有关，提示神经传导检查可作为鉴别GBS变异型及AAG的手段。AAG患者CSF检查显示蛋白多升高，少数患者白细胞升高，少数患者有寡克隆带[8-9]。本文3例患者CSF白细胞皆无升高，1例蛋白明显升高。1例(例2)因腹泻反复加重就诊时查血清gAChRs抗体阴性，考虑与AAG的抗体阳性率不高(41%)[4]及患者处于非急性期有关。文献报道AAG腓肠神经活检提示无髓纤维大量丢失，有髓纤维相对保留[10]。本文例3患者神经活检未见神经纤维密度下降，考虑与仅累及神经节而无神经纤维的损伤或与活检时间较晚、症状已明显好转有关。3例患者住院查肿瘤标志物正常，且经较长时间随访均未发现肿瘤，基本排除副肿瘤综合征。3例患者运动及感觉传导速度均正常，尽管例3有轻度的四肢无力及双侧膝反射消失，但其临床表现、电生理学检查和自主神经系统受累特点均不符合GBS的诊断标准，故3例患者均不考虑GBS并发自主神经病。AAG的诊断主要依赖典型交感和副交感神经受累的临床表现和相应的辅助检查，在无法进行抗体检测情况下，可综合临床表现、电生理和病理结果，排除其他引起自主神经功能损害的疾病，进行临床诊断[11-12]。本文3例患者皆有前驱感染史、急性起病、广泛的自主神经损害，排除其他病因后，AAG诊断明确。目前针对免疫性自主神经病的治疗仅有小样本病例报道或个案报道，均推荐甲泼尼龙冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换疗法为一线治疗方案[13]。疗效欠佳者可联合应用上述方案并加用泼尼松、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等药物[14]。本文2例患者急性期予以免疫球蛋白及糖皮质激素治疗后明显好转，预后良好，基本不影响生活，而另1例(例2)患者遗留较严重的后遗症，严重影响生活。

综上所述，AAG表现不尽相同，对于急性或亚急性起病的广泛自主神经受累患者要考虑AAG的可能，通过神经科查体、自主神经功能检查、电生理检查、神经活检、抗体检查等尽早明确诊断，及时治疗，大多数患者可恢复正常生活。