美国欧盟的“同情用药”制度及其对我国的启示

韩桑莹 姚军

一、“同情用药”制度概述

新研发的药物在未获准注册上市前是被禁止在临床上大规模应用的，这是保障药品安全性和有效性的基本原则。但现实中存在一些绝症患者，他们经过现有的药物治疗后无效，希望使用可能对他们的疾病有效的在研新药。基于对基本生命健康权的尊重及上述基本原则，欧美等地区率先提出例外性补充——“同情用药”（“Compassionate Use”或“Expanded Access”），“同情用药”指的是危重症患者在穷尽已有的治疗方案并且无法入组药物临床试验时，使用“未经上市审批许可的研究型新药物”（即“Investigational New Drug”，以下简称“IND”）。[1]其不同于临床试验，它仅是补充性的救济手段，只有当患者无法入组临床试验，才具有启动同情用药的适配前提，其本质在于扩大临床试验药物的使用范围。这里的“同情”意指对他人的不幸处境在情感上产生共鸣，进而给予支持或帮助。[2]“支持和帮助”在“同情用药”中主要体现为医生对患者不放弃并竭力用药救治的尝试。

实务中，向面临某些死亡或残疾的个别患者发放研究型新药似乎是一个相对简单的决定，但允许向整个患者群体提供研究型新药治疗，却会着实给科学家、商业实体和药品管理部门带来更复杂的监管、后勤和道德挑战，因为参与者、药物、资金和数据从标准的临床试验分流到非正式的同情用药计划中，其存在诸多风险。因此，需要警惕“同情用药”的广泛应用可能会制造出的非科学的结果。

我国2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》（以下简作《药品管理法》），其第二十三条首次在法律层面确定了“同情用药”制度，规定了临床试验药物的拓展使用。2020年7月23日，罗氏制药在“临床试验登记与信息公示平台”官网登记了《阿替利珠单抗一线治疗三阴性乳腺癌患者拓展性“同情”使用方案》，其正式开启了我国“同情用药”的实务。[3]但“同情用药”制度的“中国方案”仍处于初探期，存在诸多问题，需进一步规范其具体实施程序。美国和欧盟是“同情用药”制度建立较早的国家和地区，本文通过对美国和欧盟“同情用药”制度的具体解读，结合我国目前已有的相关规定，尝试为完善我国“同情用药”提供相应的建议。

二、美国的“同情用药”制度

（一）历史沿革

美国作为最早建立“同情用药”制度的国家，其于1962年便允许为患者提供尚未获批上市的临床实验所用IND。此后，美国不断优化程序，以促进“同情用药”制度的顺利实施。

1987年美国食药管理局（“Food and Drug Administration”，以下简称“FDA”）①修订规章并确立了IND机制。《美国联邦法规》（“Code of Federal Regulations”，以下简称“CFR”）第312.34节对“同情用药”作出规定：患有危重疾病或穷尽所有治疗方案的患者，在穷尽已获批上市的药品且无法进入临床试验来获得治疗时，可以申请拓展性“同情”使用尚未获得FDA审批的IND，且该IND必须已依规完成前三期临床试验。

针对艾滋病的流行，美国试图建立一个长期的特设制度，因此FDA于1987年颁布了“扩大准入制度”。该制度允许为重病患者提供可能获得治疗的药物。根据《美国联邦法规》312.300条规定，FDA的任务是促进“在没有令人满意的替代疗法来诊断、检测、治疗患者的疾病或病情时，向患有严重疾病或疾病的患者提供此类药物”。如果满足所规定的条件，那么FDA可以在药物获得市场批准之前允许广泛分销。

美国2016年颁布的21st Century Cures Act，规定药物研发者必须及时通过一定的渠道公开“同情用药”实施计划，药物研发者可以评估患者的“同情用药”申请，FDA据此鼓励公司在公共网站上发布“同情”使用药物的信息，以促进重症患者或急需治疗的患者参加。[4]在这之后，美国又颁布《联邦食品、药品和化妆品法》，逐步明确了“同情用药”之例外情形的适用条件、保障措施等相关规定，并规定了风险防控措施。[5]

根据FDA的统计数据显示：美国自2009年以来，提交给FDA的扩展访问请求中，超过99%已获得批准。此外，为了应对患者和公众的需求，FDA在过去的20年中制定了旨在加快新疗法供应的计划，包括“加速批准”“优先审查”“突破性治疗”和“快速通道”等；虽然这些计划都不允许个人在开发计划期间获得实验药物，但它们确实有助于加快批准。

（二）法律制度架构

“同情用药”作为危重症患者获得研究型新药物的药品监管之例外，其关键在于适用条件和使用程序等制度架构安排。[6]

1.“同情用药”类型。

美国FDA根据申请“同情用药”项目的患者数量，将“同情用药”使用方案拓展成三种类别，每种方案在相应规定上有所不同（详见表1）。

表1 美国三种拓展使用方案对比[7]

对于缺乏治疗选择的绝症或重症和衰弱性疾病患者来说，等待研究型药物获批上市的时间太长，有效治疗来得太晚，因此无法防止严重衰弱或死亡。FDA建立了针对个别患者的“同情性使用”批准机制，近年来一直不断地扩展“同情用药”的范围和途径。例如：允许在宣布公共卫生紧急状况下紧急释放研究型药物（包括生物制剂）；规定“同情用药”不只是用“药”，也包括医疗器械等一切可以拯救患者性命的临床使用物；已经上市的药物，例如肝炎药物，用于其他疾病或适应症，这也属于“同情用药”；上市后因安全性问题而退市的药物，若患者除此之外无药可用且利大于弊，也可以给患者使用该药物；同一药物若在欧盟批准而美国未批准，患者急需该药时跨地区审批使用也属于“同情用药”；患者参加临床试验时不符合入组标准，但是患者愿意或医生认为需要使用该药物，也可以申请对患者使用该药；等等。

向群体性患者发放未经批准的药物具有特殊的风险，因为患者群体所接触到的药物可能价值不详、风险未知。美国的拓展性“同情用药”通常涉及单个患者，而不是群体。为了借鉴较为成熟的经验，笔者下文将重点分析单个患者获取IND的前提条件和程序。

2.适用条件。

根据美国《联邦食品、药品和化妆品法》第五百六十一条，患者获取IND的适用条件为：一是患者患有危及生命的疾病或状况；二是已经穷尽现有已上市药品等来诊疗前述疾病；三是患者无法入组临床试验；四是IND已经获得一定的安全性、有效性数据，以至于患者使用该IND的潜在获益大于疾病本身所带来的风险；五是批准“同情用药”申请不影响该IND的研发或临床试验。[8]可见，美国FDA对“同情用药”进行了四个方面的限制：一是存在紧急且威胁生命的疾病，且该病已没有可对照或令人满意的替代疗法；二是有足够的证据表明该药物是安全的，并且有初步临床证据证明该药物的有效性；三是其收益高于风险；四是对临床试验无影响。

3.“同情用药”申请程序。

美国“同情用药”申请程序为：经治医生或发起人通过电话（或其他快速的通讯方法）向FDA审核部门提出紧急申请，并需要在FDA电话授权后的15个工作日之内补交以下书面申请材料：一是申请“同情使用”该IND的理由，包括已接受治疗的情况等；二是患者疾病的相关描述；三是用药情况，包括给药途径、剂量和治疗持续时间、药物不良反应等记录；四是药物开发公司愿意免费提供药物的证明，或者经FDA同意药物开发公司收取根据联邦法规制度规定之成本费的证明；五是确保药物质量的药物信息；六是足够的药理实验数据和药物代谢数据，确保给药方案的安全性；七是拓展性应用临床试验用药所可能发生的风险小于疾病本身所带来的风险之证明材料；八是药物生产企业的授权书，需要注明其同意提供“同情使用”的IND，并同意FDA查阅IND申请的相关信息，如制备工艺、化学性状等；九是经过机构审查委员会（Institutional Review Board，以下简称IRB）②批准的相关证明（紧急情况下可先治疗，在5个工作日内事后审查）；十是患者必须充分了解此种药品并且同意使用此种药品进行治疗。[9]在完成审查后，即可获得美国FDA对“同情用药”的批准使用。

2004年，美国国会设立了“紧急使用授权”（“Emergency Use Authorization”，以下简称“EUA”）以供全体公民在宣布公共卫生紧急情况下进行使用。“紧急情况”包括流行病爆发、生物恐怖袭击、化学品泄漏、核辐射攻击等。EUA不同于由FDA批准的“同情用药”计划：第一，两者决定机关不同。EUA是在卫生与公共服务部长、国防部长或国土安全部长宣布突发公共卫生事件后，才可以请求使用未经批准的研究型药物、医疗产品；而FDA工作组考虑药物的可及性、安全性和有效性，在决定是否释放治疗药物时，权衡公共卫生威胁的传染性、发病率和死亡率。第二，政策目的不同。EUA不要求个人签署知情同意文件，但是相关产品信息必须提供给卫生保健提供者和患者个人；而FDA作为监管机构，不是直接为患者诊断，而是对医生的治疗计划提出建议，以更好地保护患者的安全。

FDA关于“同情用药”之相关政策，梳理、汇总于下表。[10]

表2 FDA的“同情用药”政策

综上，美国FDA主要通过扩大准入来推动“同情用药”计划实施。然而，获得试验性治疗不仅需要FDA的审查和授权，还需要包括制药公司和卫生保健提供者在内的其他各方的积极参与。

三、欧盟的“同情用药”制度

（一）历史沿革

2001年，欧洲药品管理局（“European Medicine Agency”，以下简称“EMA”）在指令2001/83/EC第五条中首次提及在满足特定条件时可以为个体患者提供未经上市许可的医疗产品。[11]2004年，欧洲议会和理事会法规726/2004/EC第八十三条第二款首次引入“同情用药”制度（“Compassionate Use Program”，以下简称“CUP”），该指令中规定部分医药产品可基于同情，用于患有慢性或严重衰弱性或危及生命之疾病且在已上市药品之治疗下仍无法获得满意疗效的患者。此外，欧盟的部分成员允许医生为患者提出“临床试验药物拓展使用”（“Named Patient Program”，以下简称“NPP”）。[12]欧盟关于“同情用药”制度的两种实施方式（CUP和NPP）之对比详见表3。[13]2007年，欧洲药品管理局科学委员和欧盟人用药委员会发布《医疗产品同情使用指南》。[14]至此，欧盟建立较为完整的“同情用药”制度。关于欧盟“同情用药”之相关政策，梳理、汇总于表4。

表3 欧盟两种拓展使用计划实施方式对比

表4 EMA的“同情用药”政策[15]

（二）欧盟“同情用药”的实施现状

EMA向欧盟当局提出不具约束力的建议，即建议“同情”使用未经许可的药物，但成员国仍根据各国的法律执行本国的程序和规则。[16]从拓展使用类型来看，大部分国家如法国、丹麦、德国、意大利、瑞典、西班牙等国同时设立了NPP与CUP两种方式。[17]

虽然EMA在推进“同情用药”方面做了许多工作，但由于其法规和指南非约束性的特点，使得每个成员国仍需严格按照各国相应的法律程序来引入和实施“同情用药”，因而在一定程度上制约了“同情用药”在欧洲的迅速、全面发展。

有学者通过研究美国FDA和欧盟EMA的批准概览（其中包括“同情用药”计划疗效的真实数据），发现制造商和监管机构越来越多地将来自“同情用药”计划的真实数据纳入临床疗效评估中。通过对1955-2018年FDA和EMA所公示的共计22506份监管审批文件进行分析，我们发现，涉及“同情用药”的申请文件有693份，占比达3.1%，最终有187份被准予实施；其中，有39项“同情用药”计划的数据被用于证明临床疗效，13项“同情用药”方案成为该研究型新药获得批准的主要证据、且表现在“同情用药”方案中的患者占可用于疗效评估的患者总数的一半以上（中位数71%），12项批准被授予“孤儿药”称号，有4种药物仅仅根据“同情用药”的疗效而获得了批准。[18]从中可以看出，“同情用药”发挥的作用和影响越来越大；但与此同时也应当注意到，“同情用药”的发展利益与风险并存，需要综合考虑“同情用药”的可及性、安全性以及有效性。

四、对我国“同情用药”制度之完善的建议

（一）我国的“同情用药”制度

2017年，我国出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确了允许进行拓展性临床试验③，同年公布的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》（以下简作《征求意见稿》）④规定拓展性“同情用药”适用的场所只能在“临床试验机构内”；“同情用药”申请程序由“注册申请人”提出，药审中心30天内完成审评；原则上不允许药品提供者（一般是注册申请人）对IND进行收费[19]。现行《药品管理法》第二十三条首次在立法层面确立了拓展性“同情”使用临床试验药物，为“同情用药”制度奠定了法律基础和依据。但总体来说，缺少具体管理办法和实施细则。

（二）“同情用药”制度的落实建议

“同情用药”制度的落实推进需要进一步规范和细化，确定参与主体的资格和权利义务责任，提供多层次多角度多样化方式供实务选择，基于各参与主体的动机来平衡各方利益，才能实现同情用药制度的公平正义。[20]

1.明确“同情用药”申请人的主体资格。

“同情用药”中各参与主体和新药临床试验各参与主体的动机和目的有本质的不同，相应的义务和责任应当有所不同。临床试验是由药品注册申请人发起并主导的以上市为目的的商业行为，而同情用药是由患者和医生发起的尝试性治疗努力。对于生产商和研究者来说，由于该研究型新药尚未获批，其既不需要对治疗方案负责，也不需要专门生产用于同情用药的药物。可见，研究者和生产商的责任不明。因此，在同情用药中，需要明确医生和药物提供方、审查机构应承担的社会义务和责任，包括对患者病情的判断、患者治疗方案的确定和审查、药物不良反应的报告等。

此外，根据《征求意见稿》的规定，“用药申请人”限定为药品申请人，即由药品申请人向药审中心申请开展拓展性临床试验，获得批准后方可实施。然而，应关注到药品申请人虽熟悉药物的作用，但对于患者的病理和体征并不熟悉。笔者以为患者的医生作为申请人更具合理性，因为患者的医生对于患者病情较为熟悉，而且又具有专业性，了解相关药物与患者体质的适配度，并一定程度上能够全面考虑到药物对于不同患者的副作用。因此，“同情用药”申请人也应考虑包含患者的医生。

2.切实保护“同情用药”过程中患者的权益。

患者权益保护的主要途径是伦理委员会的审查以及患者知情同意书的签署。其一，设立专门的“同情用药”咨询委员会。一般来说，临床试验机构会有独立的伦理委员会，负责在临床试验全程保护受试者的利益，包括试验方案的实施和更改；其二，强化对患者的告知和沟通。有效地签署知情同意书是开始“同情用药”的必要前提之一，在签署知情同意书之前，需要为接受临床用药的患者建立多重保障，例如要求患者与研究者在签署知情同意前至少有三次沟通，确保患者对自身情况、同情用药物情况以及拓展性临床试验的风险有具体充分的了解；另外，如有必要，患者家属也应签署相应的知情同意书。

3.建立合理的“同情用药”费用承担机制。

在拓展性临床试验用药期间，对于患者使用药物的费用承担及是否报销的问题，不同国家有不同的做法。美国允许药物提供方收取直接费用，该费用仅限于弥补制造、运输成本所必须的费用，且需向FDA提交相应的依据并得到同意。欧盟没有统一的规定，大部分国家如德国、西班牙、英国、奥地利、希腊等，其药物是由制药企业免费提供的[21]，法国、意大利是由医院或国家医疗保险承担，荷兰则由患者或企业承担且通常不予报销[22]。《征求意见稿》第十三条规定，在拓展性临床试验期间，原则上不允许注册申请人对临床试验用药物收费。笔者以为在平衡各方利益的前提下，结合我国医药健康政策，可以适当调整费用承担规则，原则上，拓展用药由制药企业免费提供，除非制药企业能够证明额外制造和运输成本等直接费用且经过监管机构批准，才允许制药企业收取一定成本费用。

4.建立鼓励药物制造企业提供“同情用药”机制。

危重症患者往往面临多种并发症或身体机能衰退的威胁，用药效果或许会对药品企业产生负面公关危机。为了避免注册申请人为了规避风险而不愿提供拓展性临床试验用药，可以借鉴美国和欧盟对拓展性临床试验用药使用数据的理念，明确该类用药所产生的安全性数据一般不应用于药品注册的审评审批。

5.建立规范高效的申请程序。

由于研究性药物的疗效和副作用均未能明确，需要在药物可及性和安全性之间寻找平衡，因此必须有严格的程序和安全性标准，分级分类管理申请程序。对此，美国根据申请同情用药项目的患者数量规模分类，区分相应的审批期限，尤其关注到紧急状况下的加急答复。我国同情用药的申请程序可以在征求意见稿的基础上，考虑根据患者的数量划分不同类型，根据个体病情发展的速度或突发公共卫生事件中疫情防控的紧迫性，提供快速有效的紧急程序，提高药物可及性。

6.建立全面的监管制度。

同情用药全过程应以公开、高效为原则。[23]

首先，确保知情权被充分尊重和维护。药物临床试验申报者、经治医师不能仅让用药对象签字，而是规定其应向用药对象用通俗易懂的话语进行解释，使患者能按照社会一般人的理解有所认识，经治医师应明确告知患者或其家属该药物尚未获得审批，客观详细地描述该药物的疗效和风险，取得患者或其家属的知情同意。

其次，药品审评中心应当审查药物是否满足紧迫性、必要性、合比例性三个条件。其所谓“紧迫性”是指药物用于治疗的危重症患者，如果不进行同情用药，则可能会失去生命或者具有从轻型发展至重症的可能性；“必要性”是指穷尽了其他治疗手段并未取得满意结果；“合比例性”是指患者同情用药后可能的获益与治疗的潜在风险相比是合理的，这就需要同情用药物已经完成了I、II、III期临床试验，有一定的安全性和有效性数据支持，经医学观察可能获益。

五、结语

“同情用药”制度是在药物获批上市和临床试验之外，允许为危重症患者使用研究性药物的例外，因此同情用药的实施必须严格遵守适用条件和申请批准程序，切实保障患者的知情权和自主选择权。同情用药制度的落地，需要明确界定同情用药的类型、应用范围及评审和监督机制，明确药物提供者、医师、医疗机构、患者及监管部门的权利或职权、义务或职责，严格规范同情用药的程序性要求，完善不良反应观察报告的药物警戒制度。[24]

注释

①Food and Drug Administration是专门从事食品与药品监管的最高执法机关，被译为“食品药品监督管理局”。

②Institutional Review Board常被译为“机构评审委员会”或“伦理审查委员会”。

③中共中央、国务院办公厅：《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，2017年，第一条第（七）项。

④原国家食品药品监督管理总局：《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，2017年，第二条、第五条、第十三条。