碘造影剂不良反应及防治措施研究进展*

2022-02-17曾亚，徐珽

中国药业 2022年3期

曾亚，徐珽

（四川大学华西医院药剂科，四川成都 610041）

碘造影剂（ICM）是一种用于人体血管或体腔的诊断用药，广泛用于计算机X线体层扫描增强、动静脉造影、动静脉数字减影血管造影、尿路造影等。临床常用非离子型ICM的不良反应（ADR）发生率为0.34%～1.52%，严重ADR发生率仅0.01%，死亡率不足0.001%［1−3］。本研究中综述了ICM的发展历史、禁忌证、ADR、引起ADR的危险因素、预防措施、处理方式、在特殊人群中的使用情况，以促进ICM的临床合理用药。

1 ICM发展历史

20世纪20年代，最早的ICM碘化钠因毒性强、效果差，临床使用受限；20世纪50年代，第1代ICM三碘苯甲酸的钠盐和葡甲胺盐出现，始用于临床［4］；20世纪70年代，以酰胺基取代羧基引入次等渗非离子型ICM，或通过增加苯环引入次高渗离子型二聚体，极大地减少了ICM的ADR；20世纪80年代，引入第3代ICM等渗非离子型二聚体ICM，其轻度ADR发生率仅为第1代ICM的25%，严重ADR发生率为第1代ICM的10%。碘原子相对分子质量大，吸收X射线性能较强，与苯环结合后的结构非常稳定［4］，且苯环可结合多个侧链，为增加亲水性、降低ADR风险提供了条件。详见图1。

图1 ICM发展历史Fig.1 Development history of ICM

2 非离子型ICM禁忌证

非离子型ICM的禁忌证包括ICM过敏史、甲状腺毒症、甲状腺危象、明显甲状腺功能亢进（简称甲亢），其药品说明书使用禁忌见表1。

表1 非离子型ICM药品说明书使用禁忌Tab.1 Contraindications in the drug instructions of non-ionic ICM

3 ICM的ADR

ICM的ADR可分为造影剂肾病（CIN）和全身性ADR，按发作时间可分为早发性（<1 h）、迟发性（1 h至7 d）和晚迟发性（>7 d）［4］。多数普通及致命的ADR属早发性ADR［5］。迟发性ADR的常见症状有恶心呕吐、骨骼肌肉疼痛等，晚迟发性ADR偶见于未经治疗的毒性弥漫性甲状腺肿或结节性甲状腺肿患者，可致甲亢［4］。

1）CIN

定义：CIN最早于1999年由MORCOS等［6］提出，由于其中的“其他病因”指向不明，不同研究在纳入数据时存在误差，目前已较少使用。2015年，美国放射学会（ACR）发布的《ACR造影剂手册》（简称《ACR手册》）将造影剂相关急性肾功能损伤（CA−AKI）定义为给予非离子型ICM后48 h内发生的任何急性肾功能损伤（AKI），ICM与CA−AKI间不存在因果关系［5］。造影剂急性肾功能损伤（CI−AKI）是CA−AKI的子集，与ICM的使用存在因果关系，CI−AKI的引入减少了假阳性事件引起的误差。2018年，欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）更新的《主SUR造影剂安全委员会指南》（简称《指南》）建议，若48～72 h内血肌酐（SCr）绝对增加不低于0.3 mg/dL，或增高至不低于基线的1.5倍，则应诊断为CA−AKI［7］。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）［8］发布的《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》（简称《KDIGO指南》）中，关于AKI的定义也常被临床医师用于诊断CA−AKI。

CA−AKI的病理生理机制：发病机制尚未明确，可能与ICM的直接毒性损伤，以及肾髓质缺血缺氧、活性氧形成、一氧化氮生成减少等造成肾小管上皮和血管内皮损伤相关［9］。使用ICM的患者均可能出现肾功能短暂、轻微的变化，SCr水平通常在给药后24 h内开始升高，4 d内达到峰值，并在7～10 d内恢复至基线。出现永久性肾功能损伤较罕见，多数患者无需治疗［1−3］。

CA−AKI的流行病学：CA−AKI是医院获得性AKI最常见的原因之一，全球年发病人数约15万，其中至少1%的患者需透析，并需长期住院治疗。由于对AKI的诊断标准不同，报道的CA−AKI发病率也存在一定差异（7%～11%）［10］，糖尿病、慢性心力衰竭、慢性肾脏病、脱水状态患者及老年人群的CA−AKI发病率较普通人高，具有多种危险因素患者的CA−AKI发病率可达20%～30%［10−11］。

2）过敏样反应/超敏反应

《ACR手册》［5］描述为过敏样反应，文献［12］描述为超敏反应，其临床表现与过敏反应相似，但ICM病理机制复杂，部分ADR发现有白细胞介素E（IgE）或T细胞介导的过敏机制，大多并无相应的抗原−抗体反应，仅发现了大量非特异性组胺、缓激肽、白三烯等物质释放［5］。非离子型ICM过敏样反应发生率为0.03%～3.00%［13］。

早发性过敏反应：IgE介导的过敏反应基本发生在用药1 h内，超过70%的患者表现为瘙痒、荨麻疹及血管性水肿，多具有自限性［13］，严重者可出现呼吸困难、恶心呕吐和低血压，甚至出现过敏性休克和急性冠脉综合征［14］。

迟发性过敏反应：主要由T细胞介导，多发生在给药后的前3 d［13］，多为轻度至中度，7 d内可自行恢复。最常见的为斑丘疹（30%～90%），其次为伴或不伴有血管性水肿的迟发性荨麻疹（40%～60%）［13］，其他罕见表现为固定性药疹、急性泛发性发疹性脓疱病、药物相关嗜酸性粒细胞增多症、史蒂文斯−约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、碘疹、对称性皮疹、血管炎、移植物抗宿主病等［15］。2000年至2010年迟发性过敏反应的发生率有所增加［13］，可能与碘克沙醇临床应用的增多相关［1，16］。

非过敏机制介导的超敏反应：绝大多数ICM超敏反应属非特异性生理反应，发热、面部潮红、头晕、恶心等症状常在使用ICM后立即出现，罕见症状超过1 h发生，通常较温和，可自行缓解［13］。其中，恶心最常见，发生率为0.22%～2.9%［2，17−18］。

4 引起ADR的危险因素

ADR发生率与ICM的类型、渗透压、黏度、患者个体因素等相关。高渗离子型ICM的ADR发生率最高，临床已较少使用［4］，目前尚无等渗ICM优于次高渗ICM的证据；不同ICM的ADR发生率分别为碘美普尔（1.74%）>碘海醇（1.21%）>碘帕醇（1.10%）>碘泊醇（0.88%）>碘克沙醇（0.85%）>碘普罗胺（0.82%）>碘比醇（0.77%），差异不显著（P>0.05）［3］；ICM的黏度随温度升高而降低，使用前最好将ICM加热至37℃以降低其黏度［4］；18～40岁年龄段患者的ADR发生率最高，女性ADR发生率高于男性［2］。

CA−AKI的危险因素［4，19］有慢性肾脏病（包括肾移植）、慢性心力衰竭、糖尿病、超过75岁、女性等；可控的危险因素有低血压、贫血、脱水状态、联合使用肾毒性药物、使用ICM的剂量和间隔时间等。Mehran评分［19］仍是目前最常用的临床评分系统，详见表2。

表2 Mehran危险因素评分Tab.2 Mehran risk factor score

严重慢性肾脏病是CA−AKI最大的危险因素。《KDIGO指南》将慢性肾脏病定义为超过3个月的肾脏结构或功能异常（包括肾移植状态）［20］，并对健康有影响。不同慢性肾脏病分期患者出现CA−AKI或CI−AKI的风险不同［21］（见表3）。孤立肾脏患者的处理应与正常肾脏患者一致，根据以上危险因素确定CA−AKI风险［22］。慢性肾脏病G4−G5期及透析并非使用非离子型ICM的相对禁忌证，在必须使用ICM时，由于肾功能不全而延误诊断的情况不应发生［23］。

表3 不同慢性肾脏病分期患者出现CA-AKI或CI-AKI的风险Tab.3 Risk of CA-AKI or CI-AKI in patients with different chronic kidney disease stages

ICM过敏样反应危险因素尚未完全确定，可能与ICM过敏史、反复服用ICM、给药速度过快、SCr>2 mg/dL、糖尿病和骨髓瘤等肾血管相关疾病、心肺疾病史（包括哮喘、心绞痛、慢性心力衰竭、严重主动脉瓣狭窄、原发性肺动脉高压等）、自身免疫性疾病、病毒感染、正在使用白细胞介素2、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂或质子泵抑制剂、女性等相关［10，13］。对其他含碘物质（如含碘消毒剂）过敏的患者不增加风险［10］。

5 ADR预防措施及治疗方案

5.1 预防措施

使用ICM前，应筛查上述所有危险因素，识别高危患者，减少可控危险因素。80.53%的ADR发生于检查后15 min内［2］，推荐患者造影后留院观察30 min。肾功能正常患者消除ICM约需20 h，故2次ICM使用间隔时间应至少超过24 h［5］。我国建议间隔时间应至少超过2周［4］。

ICM与其他治疗措施的相互作用也会增加ADR。联用二甲双胍会增加乳酸酸中毒风险，故肾功能正常患者应在检查前或检查时停用二甲双胍，肾功能不全患者应在使用ICM 48 h前停用二甲双胍，建议所有患者在ICM使用超过48 h后且再次检查肾功能无恶化情况下才能恢复使用二甲双胍。如无特殊情况，建议在ICM使用前12～48 h内、使用后48 h内停用非甾体抗炎药、袢利尿药、氨基苷类抗菌药、两性霉素B、铂类、双膦酸盐类、甲氨蝶呤、环孢素A等肾毒性药物［24］。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的患者联用ICM可能会增加肾脏负担［25−26］，建议有CIN风险的患者在不影响原发病的情况下，于造影前48 h内停用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物，以免引起低血压和高钾血症；接受ICM 2个月内不能进行放射性碘治疗。

危险因素虽增加了ADR的发生风险，但不建议限制ICM的使用或用药预防其ADR发生。水化治疗是预防CA−AKI的“金标准”［5］。《ESUR指南》指出，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）或eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）且伴有糖尿病等其他危险因素的患者，推荐进行水化治疗预防［7］。目前，最常用的水化治疗方案为0.9%氯化钠注射液，推荐造影前后12 h内以1 mL/（kg·h）的速率静脉滴注0.9%氯化钠注射液［27］；还包括碳酸氢钠注射液和5%葡萄糖注射液［7］，口服N−乙酰半胱氨酸也在研究中［28］。《ESUR指南》推荐在ICM使用前1 h内以3 mL/（kg·h）的速率静脉滴注1.25%碳酸氢钠注射液，使用后6 h内以1 mL/（kg·h）的速率继续输注［7］。注射用丹参多酚酸盐［29］、前列腺素［30］、瑞舒伐他汀片［31］等药物仍缺乏更多有效研究证明其可行性。

既往使用ICM发生过严重ADR均被认为是相对禁忌证，若须再次使用ICM，可考虑预防用药［10］（见表4）。部分药品说明书规定造影剂使用前2 h内应禁食，但不建议过度禁食（尤其是液体食物），否则可能会使患者处于脱水状态［10］。碘美普尔和碘海醇恶心呕吐发生率较其他ICM高［18］。

ICM皮肤过敏试验（简称皮试）的临床应用有待商榷，可采用造影剂原液进行点刺试验或稀释至少10倍进行皮试，但该试验敏感性在不同研究中差异极大，可能与间隔时间、表现严重程度等多种因素有关，ICM皮试尚未广泛应用于临床［32］。

5.2 治疗方案

2020年，《ACR手册》更新了对ICM ADR的处理流程［5，33］（见表5）。糖皮质激素一般不用于任何急性反应治疗，但具有严重过敏样反应的患者可考虑使用。

表5 2020年美国《ACR手册》治疗ICM ADR的方案Tab.5 Treatment plans of ICM ADR according to ACR Manual on Contrast Media in 2020

6 ICM在特殊人群中的使用

儿童：与成人相比，新生儿（<1个月）和婴幼儿（1个月至2岁）对渗透压和黏度更敏感，易出现电解质失衡和血流动力学改变，在造影过程中可能出现移动、焦虑而降低成像质量。一般认为，造影剂在儿童和成人间对肾脏的作用相似，成人肾功能评估推荐MDRD公式［4］，儿童肾功能评估推荐Bedside Schwartz公式或美国国立卫生研究院的在线计算器［5］。儿童过敏样反应发生率可能低于成人［34］，危险因素、ADR的预防及处理与成人相似。

妊娠期及哺乳期：美国食品药物管理局将多数ICM归为妊娠B类药物，仍建议妊娠或可能妊娠者使用ICM［10］。对于必须要使用ICM的哺乳期患者，应中断哺乳24～48 h。