甲状腺功能亢进合并颅内大动脉狭窄致青年急性脑梗死3例*

贾 瑞，赵中华，范雪丽，霍颖倩，李希芝△

(滨州医学院附属医院：1.神经内科；2.肿瘤科，山东 滨州 256603)

甲状腺功能亢进(甲亢)是由多种病因引起的甲状腺激素分泌过多的一种自身免疫性疾病。过多的甲状腺素可通过改变血管反应性对动脉壁造成损伤，甲亢患者多伴有心血管疾病。研究发现，青年脑卒中与甲亢症关系密切[1]，其中缺血性脑卒中较多见。甲亢合并颅内大动脉狭窄引起的青年急性脑梗死在临床上并不多见，尤其甲亢合并烟雾病(MMD)更少见，多以病例报道或系列报道形式出现[2]。NAKAMURA等[2]综述了各年龄段MMD合并甲亢的病例，二者共存的仅有84例。本文报道了3例甲亢合并颅内大动脉狭窄引起的青年急性脑梗死病例(其中2例有MMD表现)，并结合国内外文献探讨了其临床特点及发病机制。

1 临床资料

患者1，女，25岁，因“左上肢麻木无力7 d，左下肢无力5 d”于2014年12月入本院。患者入院前7 d突发左上肢麻木无力，抬举及持物不能，无其他伴随症状，症状持续数分钟后改善，反复多次，未完全恢复正常。5 d前出现左下肢麻木无力，站立行走不能，症状持续1 d后完全缓解，伴右侧颞部头痛。入院前1 d，患者再次出现左下肢无力，站立行走不能，伴言语不清。患者既往体健，平素易烦躁，未诊治，无特殊家族史。入院查体：脉率122次/分，左侧血压136/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，右侧血压133/77 mm Hg，神志清楚，言语欠流利，双眼向右侧凝视，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左上肢近端肌力2级，远端肌力0级，左下肢肌力2级，左侧Babinski征阳性，左侧偏身痛觉减退。甲状腺查体示Ⅰ度肿大，可闻及血管杂音。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分11分。辅助检查：血常规、血脂、血糖、同型半胱氨酸等血生化指标及凝血功能均未见明显异常，甲状腺功能检查示:促甲状腺激素(TSH)0.012 mIU/L，血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)36.59 pmol/L，血清游离甲状腺素(FT4)100 pmol/L，甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)466.7 IU/mL，抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)大于4 000 IU/mL。甲状腺彩色多普勒超声(彩超)示甲状腺双叶弥漫性增大，回声不均匀，血流较丰富，考虑桥本氏甲状腺炎，双侧颈部淋巴结增大。心电图示窦性心动过速。头颅CT示右侧大脑半球多发片状低密度灶。头颅磁共振成像(MRI)示右侧额叶、基底节、放射冠、顶叶急性脑梗死。经颅多普勒超声(TCD)示右侧大脑中动脉或右侧颈内动脉末端狭窄或闭塞，考虑右侧后交通开放可能，右侧颈内动脉虹吸段狭窄，左侧大脑前、中动脉狭窄可能。给予抗栓、改善循环、控制心室率、抗甲亢等治疗。患者住院4 d后自动出院，出院时心室率有所下降，肢体无力无明显好转，后失访。

患者2，女，25岁，因：“发热5 d，左上肢麻木无力4 d”于2015年2月第1次入本院。患者入院5 d前出现发热，伴咳嗽、咳痰(白色黏痰)、流涕、前额部疼痛。入院前4 d突发左上肢麻木无力，尚可持物，无其他伴随症状；入院前1 d左上肢麻木加重。既往妊娠期高血压病史2年，收缩压最高160 mm Hg，血压正常后未服药，平素易烦躁，无特殊家族史。查体：体温37.4 ℃，脉率116次/分，左侧血压158/82 mm Hg，右侧血压165/84 mm Hg，神志清楚，言语流利，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧肢体肌力4级，左上肢痛觉减退，左侧共济检查欠稳准，左侧巴氏征阳性，左侧Pussep征阳性。甲状腺查体示Ⅱ度肿大，可闻及血管杂音。NIHSS评分5分。辅助检查：血常规、血生化、同型半胱氨酸及凝血功能等未见明显异常，抗核抗体阳性(1∶1 000)，核均质型，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、免疫9项未见明显异常。甲状腺功能检查示:TSH 0.006 mIU/L，FT3 46.16 pmol/L，FT4>100 pmol/L，TPO-Ab 170 IU/mL，TG-Ab 1 651 IU/mL。甲状腺彩超示甲状腺弥漫性增大，实质回声不均匀，血流丰富，流速增高，符合甲亢表现。心电图示窦性心动过速。头颅CT示脑内多发性脑梗死灶。头颅MRI(图1A)示右侧基底节区、放射冠区、右侧半卵圆中心及右侧额叶急性脑梗死。头颅磁共振血管成像(MRA)(图1B)示右侧颈内动脉颅内段、右侧大脑前动脉A1段、右侧大脑中动脉显影异常，考虑狭窄、闭塞，左侧颈内动脉终端管腔局限性明显狭窄。TCD示右侧大脑中动脉、大脑前动脉及颈内动脉严重狭窄或闭塞，左侧大脑中动脉近端、左侧大脑前动脉或颈内动脉末端狭窄。双侧颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉彩超未见明显异常。请风湿免疫科会诊，不考虑结缔组织病。请内分泌科会诊，建议抗甲亢治疗。给予控制心室率、抗感染、抗栓及抗甲亢等治疗。患者住院7 d后出院，出院时心室率下降，NIHSS评分3分。

患者因“大小便失禁1 d”于2017年11月第2次入本院，复查甲状腺功能示:TSH<0.005 mIU/L，FT3 46.43 pmol/L，FT4>100 pmol/L，TPO-Ab 180.70 IU/mL，TG-Ab 1 051 IU/mL。头颅MRI(图1C)示左侧额叶急性脑梗死。头颅MRA(图1D)示右侧大脑中动脉、大脑前动脉及颈内动脉未见显影，考虑狭窄、闭塞，左侧颈内动脉起始段粥样斑块，远端管腔狭窄。经治疗后患者脑梗死病情好转，转至内分泌科接受131碘及甲巯咪唑等治疗后出院。患者因“右侧肢体无力2 d”于2019年1月第3次入院，当时剖宫产术后6 d，因怀孕已停用抗甲亢药物近1年。复查甲状腺功能TSH<0.005 mIU/L，FT3 10.28 pmol/L，FT4 27.87 pmol/L，TPO-Ab 56.67 IU/mL，TG-Ab 146.40 IU/mL。头颅CT示多发性脑梗死。头颅MRI(图1E)示左侧额叶、左侧顶叶急性脑梗死，双侧额叶、右侧放射冠软化灶。头颅MRA(图1F)示双侧颈内动脉及右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉未见显影，考虑闭塞、MMD。数字减影血管造影(DSA)检查示双侧颈内动脉闭塞，未见烟雾样血管。给予抗甲亢等治疗后出院，出院时患者肢体无力改善，能行走。患者11个月后为行血管重建手术至神经外科就诊，因甲状腺功能异常未能完成，目前仍继续脑卒中预防及抗甲亢治疗。

患者3，女，31岁，因“言语欠清伴左侧肢体无力3 d，加重1 d”于2017年2月入本院。入院前3 d出现言语欠清，左侧肢体无力，伴恶心呕吐1次，呕出胃内容物，伴饮水呛咳，症状持续存在。入院前1 d，患者症状加重，不能言语、自行行走。既往有“右侧偏身舞蹈症”病史1年，发病前2 d有发热史，无特殊家族史。入院查体：体温37.7 ℃，脉率80次/分，呼吸16次/分，左侧血压132/80 mm Hg，右侧血压130/75 mm Hg，神志清楚，言语不能，饮水呛咳，双眼右侧凝视，左侧鼻唇沟浅，伸舌不合作，左上肢肌力0级，左下肢肌力3级，左侧巴氏征阳性，感觉及共济检查不合作。甲状腺查体示Ⅱ度肿大，可闻及血管杂音。NIHSS评分12分。辅助检查：血常规、血生化、凝血功能未见明显异常，抗核抗体阴性，免疫9项、ANCA未见明显异常，甲状腺功能检查示：TSH<0.005 mIU/L，FT3 17.83 pmol/L，FT4 73.17 pmol/L，TPO-Ab 22.68 IU/mL，TG-Ab 281.40 IU/mL。心电图示窦性心律。甲状腺彩超示甲状腺实质回声不均匀，血流较丰富，流速增高。心脏彩超未见明显异常。头颅MRI(图1G)示双侧额叶、右半卵圆中心急性脑梗死，左侧额叶、左侧半卵圆中心亚急性脑梗死，部分软化灶。头颅MRA(图1H)示双侧颈内动脉，大脑前、中、后动脉改变，考虑颈内动脉闭塞并部分代偿性改变、MMD。颈部MRA未见明显异常。颈部血管彩超示右侧椎动脉血流速增高，右侧椎动脉走形变异。给予脑梗死治疗及抗甲亢等治疗10 d，患者因肢体瘫痪严重，后转入康复科进一步进行康复治疗。随访患者，3年来无脑卒中复发，无明显后遗症。

A.右侧基底节区、放射冠区、右侧半卵圆中心及右侧额叶急性脑梗死；B.右侧颈内动脉颅内段、右侧大脑前动脉A1段、右侧大脑中动脉显影异常;C.左侧额叶急性脑梗死;D.右侧大脑中动脉、大脑前动脉及颈内动脉未见显影;E.左侧额叶、左侧顶叶急性脑梗死;F.双侧颈内动脉闭塞;G.右半卵圆中心急性脑梗死;H.双侧颈内动脉，大脑前、中、后动脉改变。

2 讨 论

甲亢与颅内大动脉狭窄及MMD之间关系已引起重视。MMD是指以颈内动脉末端及大脑中、大脑前动脉起始部动脉内膜缓慢增厚，管腔进行性狭窄、闭塞，颅底形成异常血管网为特征的少见脑血管病，最早于1963年在日本报道[3]。1991年，KUSHIMA等[4]首次报道甲亢合并MMD的病例。随后有不少文献研究了甲亢与颅内大血管狭窄的关系及发病机制[5-6]。甲亢可引起颅内血管狭窄或闭塞，以Willis环附近的颈内动脉末端及大脑中、大脑前动脉受累常见，伴随有脑底异常血管网，有30%的患者表现为双侧颈内动脉末端血管重度狭窄或闭塞。血管检查如头颅MRA、CT血管造影或DSA可协助诊断。有些病例并未发现脑底烟雾样血管，可能与处于MMD早期有关[7]。本文报道的患者2、3双侧颈内动脉末端闭塞，但并未发现烟雾样血管，考虑处于MMD早期。

甲亢合并颅内大动脉狭窄/MMD常见于中青年女性，在亚洲人中多见，尤其东亚人，近年来在拉丁裔的患者中也有发现[8]。该疾病的临床表现多为缺血性脑血管病，以脑梗死多见，短暂性脑缺血也可出现，脑出血少见，有些表现为舞蹈症或头痛头晕、记忆力减退等非特异性症状[7]。大部分患者发病在甲状腺毒血症期。本文3例患者均为青年女性，临床表现为急性脑梗死，其中患者1有短暂性脑缺血发作，患者3曾有偏身舞蹈症病史。3例患者均为急性脑梗死后发现甲亢，且均处于甲状腺毒血症期。甲亢合并颅内大动脉狭窄/MMD引起急性缺血性脑血管病的机制尚不十分明确，目前认为可能与以下几方面有关：(1)在甲状腺毒血症期，过高水平的甲状腺激素可激活颈上神经节，引起交感神经兴奋性增高，长时间会引起颅内血管狭窄，甚至逐渐进展至MMD。甲状腺毒症期会出现脑代谢增加，引起脑耗氧量增加，在血管狭窄基础上出现灌注不足或血管痉挛[9]，血流动力学的改变可引起急性脑血管病的发生[10]。(2)免疫因素起着重要作用。甲亢是一种自身免疫性疾病，TSH受体是自身免疫反应的主要靶目标。甲亢患者T淋巴细胞功能失调，辅助性T淋巴细胞异常活化刺激，引起脑血管内皮细胞异常增生及血管功能失调，导致免疫相关的血管炎发生。有报道显示，甲亢合并MMD患者病情进展过程中影像学有血管炎表现，且应用糖皮质激素和甲氨蝶呤联合治疗后，该类患者神经系统症状好转，脑血管血流有所改善[11]。甲状腺自身免疫性抗体包括TPO-Ab，其与血管狭窄程度有关。血管狭窄程度随着TPO-Ab、TG-Ab水平升高而加重[12]，尤其是TPO-Ab水平的升高与颅内血管狭窄关系密切，可能机制为免疫反应引起内皮细胞功能障碍，而内皮细胞功能异常会引起血管动脉粥样硬化[13]。(3)遗传因素也可能参与其中。目前有研究发现，甲亢与MMD均有明显的遗传倾向。有研究报道，一家系中母亲、女儿均患有甲亢合并MMD，并出现急性脑血管病表现[14]。(4)有些病例报道中发现了高凝状态的存在，考虑可能为另一机制[15]。

甲亢合并颅内大动脉狭窄/MMD的治疗关键是抗甲亢治疗，甲状腺功能控制不佳可能会导致疾病快速进展或缺血性脑血管病频发[16]。对于甲亢控制不佳的患者，手术治疗MMD的风险更高[8]。本文的第2例患者因未正规治疗甲亢，甲状腺功能长期处于异常状态。因此，患者短期内多次反复发作急性脑梗死，并且大血管狭窄逐渐加重，从一侧颈内动脉狭窄发展到双侧颈内动脉闭塞，进展为MMD。拟手术治疗MMD，因甲状腺功能控制不佳未完成。

综上所述，对于青年急性脑梗死患者，应将甲状腺功能检查设置为必查项目，包含甲状腺自身免疫性抗体指标检测，同时进行颅内大动脉血管评估，以尽早查明病因，进行针对性治疗，从而改善患者预后。