PD-1抑制剂联合GVD化疗成功治疗复发/难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤1例

楚海亮 张司琪 李淑娥 孙晓星 丰江舟 杨世礼

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的一种特殊亚型，好发于年轻女性[1-2]。PMBCL是一种罕见的癌症，目前对复发/难治性PMBCL的治疗一般与其他复发/难治性DLBCL治疗相同，治疗方案主要包括：R-DA-EPOCH（利妥昔单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素），DHAP（地塞米松+阿糖胞苷+顺铂），ESHAP（依托泊苷+甲基强的松+阿糖胞苷+铂剂），GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂），以及mini-beam（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰）[3-4]。R-DA-EPOCH是治疗PMBCL的一线方案，尤其适合于纵隔灰区DLBCL患者，完全缓解率相对较高，心脏毒性也更低。临床发现，对于复发/难治性PMBCL采用R-DA-EPOCH治疗也更为复杂，患者可能不耐受，疗效较差。与经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，CHL）一样，PMBCL在9p24.1染色体上也表达程序性死亡蛋白（programmed death，PD-1）配体1和2（PD-L1/2）。PD-L1和/或PD-L2的过表达会导致JAK-STAT信号的上调，反之亦然，最终促进免疫逃避[5-7]。因此，阻断JAK-STAT信号通路和/或PD-L1/2对于PMBCL的治疗至关重要[8-9]。PD-1抑制剂已被批准用于治疗复发/难治性CHL[3]。另外，GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+多柔比星脂质体）是目前用于CHL和复发/难治性DLBCL的治疗方案，复发/难治性PMBCL与这两类疾病有很多相似之处[8，10]。另外，因为GVD方案中药物比较温和，并且可以减少复发/难治性PMBCL患者的交叉耐药[11]。因此，本研究中，1例44岁的复发/难治性PMBCL患者，通过PD-1抑制剂联合GVD方案化疗成功治疗复发/难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，报道如下。

资料与方法

1 一般资料 患者女，年龄44岁。2019年8月14日入住北京医院。诊断时，已出现胸闷、气短、劳力性呼吸困难，同时自觉心前区疼痛。行PET-CT扫描，结果显示颈部、纵膈、双肺门、心隔角及干左前间隙均有代谢性增高的淋巴结，其中前纵膈有一截面约为7.6×11.3 cm的不规则肿物，周围血管环绕包绕，分界不清，左侧头臂静脉重度狭窄（见图1A）；纵隔放射性摄取增加（SUVmax：27.2）（见图1B）。行前纵膈占位穿刺病理检查及免疫组化确诊为PMBCL（Ann Arbor Ⅳ期A组）。患者自2019年8月20日～2020年1月17日于北京医院接受DA-EPOCH-R化疗（剂量调整的依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+利妥昔单抗）6个疗程。2019年11月5日于北京医院行PET-CT扫描，进行中期评估。结果显示，前纵隔病灶（2.4×1.4 cm）明显缩小（见图1C），而放射性摄取（SUVmax：38.9）较前有所升高（见图1D）。2020年1月17日，6个疗程治疗结束后，患者复查PET-CT显示前纵膈病灶较前次评估有所增加3.3×1.8 cm（见图1E），此时，放射性摄取（SUVmax：29.8）较前次略有下降（见图1F）。2020年2月20日患者转至我院就诊。

图1 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的影像学检查

2 方法 于我院就诊后患者接受前纵膈放疗。在第13次放疗时出现腹部胀痛伴有发热、浅表淋巴结可触及肿大等症状，2020年2月24日～2020年3月7日停止放疗。2020年3月9日胸部CT平扫及腹部增强CT检查显示前纵膈占位，双侧锁骨上下、腹腔、腹膜后多发淋巴结，两肺内多发结节，肝脏、脾脏、肾脏多发异常密度，考虑淋巴瘤浸润所致（见图2A）。（左侧颈部淋巴结）病理穿刺结果显示仍然支持PMBCL的诊断，CD19（+），CD23（+），CD30（+），CD20（-），C-MYC（+40%），BCL2（+＞80%）（见图2B～图2G）。随后，给予患者PD-1抑制剂（信迪利单抗200 mg d2）联合GVD方案化疗（吉西他滨1 g/m2d1+长春瑞滨1 g/d d1+多柔比星脂质体20 mg/m2d1），共计11个疗程。

图2 复发性原发性纵隔大B细胞

结 果

PD-1抑制剂联合GVD方案化疗2个疗程后，增强CT提示，双肺、肝、脾、腹膜后等均未见异常低密度影，原有转移灶完全消失（见图3）。化疗5个疗程后。经PET-CT扫描评估病程进展为完全缓解，前纵膈病灶及放射性摄取未见异常（见图4）。完全缓解后建议患者行造血干细胞移植巩固治疗，但患者拒绝行造血干细胞移植治疗。后续6个疗程，患者每3周一次接受信迪利单抗200 mg维持治疗。治疗结束后患者被评估为持续完全缓解。截止到2021年7月31日，患者仍处于CR状态（持续完全缓解14个月）。目前该患者持续跟踪随访中。

图3 增强CT扫描双肺、肝、脾、腹膜后

图4 影像学检查

讨 论

PMBCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，源于纵隔胸腺B细胞中，具有明显的临床、病理和遗传特征[12]。PMBCL是世界卫生组织（WHO）淋巴性恶性肿瘤分类中一个独特的临床病理实体，它通常好发于年轻女性，临床以Ⅰ～Ⅱ期多见[13]。PMBCL的特征为前纵膈腔内有肿块，并迅速弥散，导致患者出现压缩性症状，包括胸腔积液、咳嗽、呼吸困难和吞咽困难等[7]。发病时可累及结外器官，包括肝脏、肾、胃肠道、卵巢等[14]，骨髓受累的情况并不常见[15]。本文患者年龄44岁，临床表现为明显纵膈肿块，并伴有多器官包括肝脏、脾脏、肾脏受累，分期较晚为Ann Arbor Ⅳ期。但是，本文患者预后良好。

因缺乏前瞻性的随机临床试验，PMBCL的治疗较难得出统一有效方案。目前对复发/难治性PMBCL治疗措施主要包括：R-DA-EPOCH，DHAP，ESHAP，GDP，以及minibeam[3-4]。POIRÉ等[16]使用自体干细胞移植作为PMBCL治疗的一部分，评价了自体干细胞移植后达到CR状态的患者总生存期和无进展生存期，结果发现自体干细胞移植不适用于一线治疗达CR患者，但是可用于复发/难治性PMBCL的治疗。值得注意的是，异体造血干细胞移植具有重要的潜在治疗作用，尤其是在晚期侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者产生持续缓解的过程中[17-18]。

复发/难治性PMBCL预后不良，应把关注重点放在一线治疗上。虽然大部分患者在接受DA-EPOCH-R化疗后治愈[3，19]，但是一旦PMBCL复发，CD20出现脱靶现象，导致抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗效果差，病死率高[20]。因此，应及时调整治疗方案，制定新的抢救方案。本文中复发/难治性PMBCL患者在接受PD-1抑制剂联合GVD化疗治疗后取得了较好的效果，这可能为我们今后的病例提供了新的治疗策略。在GVD方案中，吉西他滨和长春瑞滨可以降低交叉耐药的风险。多柔比星脂质体是一种具有令人满意的药代动力学和免疫调节作用的细胞毒性药物[21]。既往研究表明，GVD方案不仅没有影响PD-1抑制剂的作用，而且还可以进一步增强抗肿瘤免疫[11]。目前，纳武单抗和派姆单抗等PD-1抑制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于多种实体恶性肿瘤和cHL的治疗[22-23]。在所有淋巴瘤实体中，PD-1抑制剂对复发/难治性cHL的治疗是最有效的，如信迪利单抗[24-25]。基于PMBCL与cHL的相似性，目前越来越多的PD-1抑制剂也被用于治疗PMBCL[26]。虽然关于应用信迪利单抗治疗PMBCL的研究很少，但是在几个临床试验中信迪利单抗被用于治疗cHL[27-28]。此外，已有证据表明PD-1抑制剂联合GVD方案化疗不会加重治疗过程中的不良反应[26]。

综上所述，对于复发/难治性PMBCL患者，PD-1抑制剂联合GVD化疗可能是一种新的治疗措施，并且疗效好、安全性高。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突