乙肝相关性慢加急性肝衰竭患者在肝移植等待期接受血浆置换的疗效分析*

刘业 毛家玺 刘聪 宋晨梦 陈蕾宇 郭闻渊 滕飞 唐晓峰

全球约2.57亿人感染了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）[1]，而中国是世界上HBV感染负荷最重的国家，有8 600万HBV携带者，其中包括3 200万慢性乙肝患者[2]，HBV是引起慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的主要原因之一。在中国，HBV相关的ACLF（HBV-ACLF）占所有ACLF病例的80%以上，如果不进行有效的治疗，将造成很高的病死率[3]。对于药物治疗不佳的ACLF患者，肝移植目前被认为是有效治疗方法之一，但受限于器官短缺。在过去的三十年里，人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）被开发用以清除毒素及改善肝脏的再生能力，尤其是在血浆置换（plasma exchange，PE）模式下，ACLF患者的短期预后可获得改善[4]，包括PE在内的ALSS可为特定亚组的ACLF患者提供生存获益[5-6]。目前多个指南将PE列为肝衰竭患者的治疗方案之一，尤其是在肝移植等待期，PE是一种安全可靠、耐受性好的治疗方法[7-8]，但仍然有一些研究认为其对于ACLF患者的远期预后作用有限[9-12]。肝衰竭患者的PE治疗需要使用大量血浆，尤其在反复多次PE情况下，将对血制品的保障和配给造成较大压力，HBV-ACLF患者肝移植等待期采取血浆置换的疗效分析，对于血浆资源的合理配置和使用具有重要意义。

资料与方法

1 研究对象 回顾性分析我科在2018年6月～2021年6月收治的等待肝移植并采取PE治疗的HBV-ACLF患者相关信息。接受肝移植的患者术后病理诊断结果均符合肝衰竭表现。

2 诊断标准

2.1 ACLF诊断标准：根据亚太肝脏研究协会ACLF研究联盟（Asia Pacific Association for Study of the Liver ACLF Research Consortium，AARC）对ACLF的定义，表现为黄疸（总胆红素≥5 mg/dL（85 μmol/L）），凝血功能障碍（INR≥1.5或凝血酶原活性＜40%），且4周内并发腹水、脑病或两者兼有[13]。

2.2 纳入标准：具有HBV相关病史的代偿性肝硬化（已诊断或未诊断）或非肝硬化的慢性肝病患者，符合上述ACLF诊断标准。

2.3 排除标准：（1）之前有失代偿发作的肝硬化患者；（2）之前没有失代偿发作，但因急性失代偿性肝硬化而入院的患者；（3）胆红素水平低于5 mg/dl（85 μmol/L）的患者；（4）并发肝脏恶性肿瘤的患者。

3 血浆置换流程 我院采用日科KM-8900型血浆分离器对患者进行PE治疗。患者的血管通路为经颈内静脉或股静脉临时双腔导管留置，以此建立体外循环，4 mg肝素加入管路循环后用生理盐水冲管。在PE过程中采取无肝素方案，控制血流量在150 mL/min，血浆输入速度为18 mL/min。PE的平均时间为2 h。整个治疗过程中需密切观察患者的生命体征变化情况，并对出现异常的患者立即放慢PE速度或停止治疗，同时给予10%的葡萄糖酸钙注射液和地塞米松抗过敏治疗。

4 围手术期处理 所有采用肝移植治疗的患者均接受了经典原位肝移植。所有供体均符合中国二类（C-Ⅱ）捐献标准，并签署器官捐献同意书。肝移植术后均采用常规抗排斥治疗，早期免疫抑制方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙。

5 数据采集 收集资料包括患者性别、年龄、血型、PE次数、血浆总用量、PE前24hr内（以下简称：PE前）和末次PE后24hr内（以下简称：PE后）的指标（包括总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、血清肌酐（serum creatinine，SCR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FG）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞计数（red blood cell count，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HB）、血小板计数（platelet count，PLT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血氨（blood ammonia，BA））、PE相关不良反应（过敏反应、电解质紊乱、低血压反应、管路凝血）、预后情况（好转、死亡、肝移植术后好转、肝移植术后死亡）等。其中，以第一次PE后90天存活视为PE治疗HBVACLF短期疗效好，而以第一次PE后90天内死亡视为PE治疗HBV-ACLF短期疗效差。长期疗效的末次随访日期为2021年10月30日。

6 统计学方法 应用IBM SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的变量以均数±标准差表示，非正态分布的变量采用中位数（最小值，最大值）表示。

单因素生存分析和多因素生存分析均采用Cox回归分析，当单因素分析存在统计学意义时才纳入多因素分析。通过ROC曲线图曼哈坦距离法（Manhattan distance）得到灵敏度和特异度用以计算约登指数（约登指数=灵敏度+特异度-1），取约登指数的最大值作为指标截断值（cutoff值）。不良反应发生率比较采用Fisher精确检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 一般资料 2018年6月～2021年6月我科共收治了51例采用PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者。包括男性42例，女性9例；平均年龄（50±10）岁；血型分布包括A型19例、B型16例、O型12例、AB型4例；PE中位次数为2（1，11）次，中位血浆总用量为3 800（1 200，20 000）mL。

2 临床资料

2.1 短期疗效：单因素分析显示：影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者短期疗效的危险因素包括PE前后ΔMELD评分和ΔBA。多因素分析表明：PE前后ΔBA是影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者短期疗效的独立危险因素。短期疗效风险函数为h（t）=h0（t）exp（0.480×ΔBA），详见表1。通过ROC曲线计算发现：PE前后BA降低4%可使患者获得较好的短期疗效（图1A）。

表1 影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者疗效的单因素及多因素分析

2.2 长期疗效：单因素分析显示：影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者长期疗效的危险因素包括PE前PLT和PE前后ΔBA。多因素分析亦表明：PE前PLT和PE前后ΔBA是影响PE治疗等待肝移植的HBVACLF患者长期疗效的独立危险因素。长期疗效风险函数为h（t）=h0（t）exp（0.440×ΔBA-0.006×PLTpre），详见表1。通过ROC曲线计算发现：PE前PLT控制在67.5×109/L以上、PE前后BA降低4%可使患者获得较好的长期预后（图1B、C）。

图1 血浆置换（PE）治疗等待肝移植的乙肝相关性慢加急性肝衰竭患者指标的ROC曲线及Cutoff值

3 不良反应 比较短期疗效好、差两组患者的PE相关不良反应发现，短期疗效好组（n=22）患者中发生过敏反应1例、电解质紊乱2例、低血压反应0例、管路凝血1例；短期疗效差组（n=29）患者中发生过敏反应2例、电解质紊乱3例、低血压反应1例、管路凝血1例；两组患者在发生过敏反应、电解质紊乱、低血压反应、管路凝血等不良反应方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者短期疗效好、差组不良反应比较

讨 论

ACLF是一种以临床恶化快、病死率高为特点的进展性疾病[14]。由于不同地区引起ACLF的主要病因不同，因此，AARC和欧洲肝脏研究协会-慢性肝衰竭联盟（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure，EASL-CLIF）对于ACLF提出了两种不同的定义[15]。在亚洲地区，HBV感染是引起ACLF的主要诱因。各种毒素和炎症细胞因子的积累可导致ACLF患者出现危及生命的并发症[16-17]。一些大型、前瞻性的多中心研究表明，ACLF患者的预后极差，28天的病死率可达30%～90%[18-20]。

目前，关于ACLF的预后研究已有很多学者建立了各种预测模型，例如，GAO等[21]通过中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）、INR、年龄和TBIL构建了一个HBV-ACLF 90天病死率的预测模型，预测价值明显优于终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）评分、MELD-Na评分和Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级。CHEN等[22]结合年龄、血清钠和MELD评分制定了一个评分模型用以评估HBV-ACLF的3个月病死率。LEI等[23]提出了一个基于NLR、GGT、ALB、血清钠和人工肝支持治疗预测HBV-ACLF的短期病死率的公式模型。LIN等[24]基于年龄、MELD评分和肝脏与腹腔面积比开发了一个HBV-ACLF的3个月病死率预测模型，其预测准确率高达87.7%。这些研究均意在寻找一系列指标来预测HBV-ACLF的预后情况，而本研究更关注PE将指标纠正到具体何种程度可为患者争取较好的预后。我们的研究发现，无论是在PE后90天内的短期疗效还是长期疗效，PE前后的ΔBA都是影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者疗效的独立危险因素。

依据氨中毒学说，BA被认为是HE发病机制的核心。早在2003年，NICOLAO等人就指出，高氨血症与HE的临床严重程度之间只有粗略且不恒定的相关性[25]。EASL/AASLD临床实践指南[26]指出，高血氨水平并不增加HE合并慢性肝病患者的任何诊断分期或预后价值。他们还指出，不能根据BA水平诊断HE，因为在一些临床HE和神经异常的患者中，BA水平处于正常范围。最近，一项研究[27]对这一观点提出了异议，认为BA与HE的临床分级有关，是肝硬化患者的预后因素。ACLF高氨血症患者的高病死率可能与循环系统中氨的毒性有关，不再仅仅是大脑的氨毒性，还参与门脉高压的病理生理学机制。值得注意的是，尽管多项研究强调BA是影响肝硬化患者的预后因素，但在常规实践中测定BA的有效性仍存在争议。HU等[28]研究显示BA是HBV-ACLF患者的一个强有力的预后因素。BA水平与其他器官衰竭密切相关，是HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素。而本研究发现，通过PE使BA降低4%可使HBV-ACLF患者获得较好的预后。

PLT在肝脏疾病的发生发展中起着重要的作用。PLT已被证实能够保护肝脏，促进血管生成和肝脏再生[29-30]。在临床研究中，提出60-5标准，即术后第5天PLT＜60×109/L是肝移植术后危重并发症及患者死亡的独立危险因素[31]。在动物实验中，PLT通过促进TNF-α和IL-6的产生，加速肝脏细胞的增殖，帮助肝脏再生[32]。XU等[33]研究发现，PLT的动态是HBVACLF患者90天生存率的一种新颖且有价值的预测指标，这与我们的研究结果PE前PLT是影响PE治疗等待肝移植的HBV-ACLF患者长期疗效的独立危险因素相一致，并进一步证实了其提出的假设PLT促进了肝脏再生，改善了ACLF患者的预后。

本研究是目前为数不多的用指标改善程度来预测HBV-ACLF患者预后的研究，这将为临床治疗提供一个方向性指导。然而，本研究亦存在一定的局限性：（1）该研究为回顾性研究，部分患者存在失访现象，可能会造成统计学研究结果存在失访偏倚；（2）该研究仅为单中心研究，且样本量偏小，后续仍需多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证该结果。

综上所述，PE前后BA的变化幅度，而非PE的次数和用量，是预测PE疗效以及HBV-ACLF患者预后的有效指标，对于血浆资源的合理配置和使用具有指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突