TPE联合药物治疗低体重儿童慢性难治性自身免疫性溶血性贫血1例

葛东梅 张少强 杨元铭 刘姣 鞠强 王海燕

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由于机体产生自身红细胞抗体，导致红细胞（RBC）破坏的一种溶血性疾病。AIHA约占儿童溶血性贫血的1/4左右，70%发生于10岁以下儿童，男性多于女性，死亡率约4%[1]。AIHA进展迅速，诱发严重贫血，重症病例可危及患儿生命，温自身免疫性溶血性贫血（WAIHA）为AIHA的最常见类型。绝大多数WAIHA一线治疗首选糖皮质激素；二线治疗多应用利妥昔单抗、免疫球蛋白、切脾等。治疗性血浆置换（TPE）能够在短时间内快速清除一些致病物质，包括自身抗体、免疫复合物等，对于低体重儿童慢性难治性WAIHA由于患儿体重低，对出入量平衡要求较高，TPE治疗目前多采用经验性治疗。笔者回顾1例病例，以评估TPE联合药物治疗低体重儿童慢性难治性WAIHA的效果。

资料与方法

1 一般资料

1.1 基本信息：男，4岁，体重14.7 kg；ABO血型：O型，Rh表型：ccDEE。

1.2 既往史：患儿鉴别诊断为“自身免疫性溶血性贫血”，多次于我院住院治疗，血红蛋白波动于100～120 g/L。3个月前，患儿因鼻塞、流鼻涕、面色苍黄，血红蛋白54 g/L，再次收住院治疗，病情好转出院后，于我院门诊规律复诊：血红蛋白波动于100 g/L左右，曾用人血丙种球蛋白及糖皮质激素治疗，治疗有效，但病情反复。

1.3 现病史：1天前，患儿无明显诱因出现咳嗽，伴流涕，伴尿色加深，呕吐1次，呕吐物为胃内容物，因“面色苍黄20月余，咳嗽伴尿色加深1天”入院，血常规监测：血红蛋白52 g/L，平均红细胞体积117.5 fl，网织红细胞绝对值0.183×1012/L，网织红细胞百分比（Ret%）19.1%；肝功检测：总胆红素51.0 μmol/L，乳酸脱氢酶1 055.0 U/L；Coomb's试验：直接抗人球蛋白试验阳性，抗IgG和C3d均为阳性；间接抗人球蛋白试验阳性。“慢性难治性自身免疫性溶血性贫血”诊断明确。

2 治疗性血浆置换的方法 使用费森尤斯卡比血细胞分离机（Fresenius Kabi；COM.TEC），该机型体外循环容量约为180 mL；患儿体重14.7 kg，开始分离前应用同患儿盐水交叉配血相容的ABO和Rh表型的红细胞1 U预充管路。ABO同型血浆作为置换液，平衡比例为100%，置换容量为750 mL/次，1个血浆容量/次，枸橼酸盐（ACD-A）抗凝，全血与抗凝剂比例为12∶1。血浆置换开始前，经股静脉置管泵入葡糖糖酸钙溶液。治疗过程中密切心电监护及过敏反应、抗凝剂反应及容量异常反应等。

结 果

1 根据治疗方案分为以下四个阶段，不同阶段治疗结果如下。

1.1 第一阶段（糖皮质激素治疗）：患儿入院后予以2 mg/(kg•d)甲强龙30 mg×3 d；甲强龙60 mg×4 d联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）500 mg/(kg•d) 7.5 g×4 d；输注1 U O型洗涤红细胞；治疗后血红蛋白降至41 g/L，尿色加深，总胆红素为53.36 μmol/L，乳酸脱氢酶为920 U/L。激素联合免疫球蛋白治疗效果不佳。

1.2 第二阶段（TPE联合糖皮质激素治疗）：激素治疗7天后，每天1次治疗性血浆置换，连续3天；甲强龙120 mg×3 d联合IVIG15 g；血红蛋白稳定在62～67 g/L，总胆红素为37.23 μmol/L。血浆置换停止后病情出现反复，血红蛋白又降至41 g/L，输注1 U O型红细胞后，每天1次治疗性血浆置换，连续2天，血红蛋白升至99 g/L，尿色变浅，但治疗过程中病情反复。

1.3 第三阶段（利妥昔单抗及糖皮质激素治疗）：血浆置换后，予利妥昔单抗每周一次，连用4次。第一周：利妥昔单抗100 mg+甲强龙2 mg/(kg•d)×7 d；用利妥昔单抗后至第7天，尿色正常。第二周：利妥昔单抗100 mg+甲强龙1 mg/(kg•d)×7 d；第三周：予利妥昔单抗100 mg+口服波尼龙片（4 mg/片）2片/d×7 d；第四周：利妥昔单抗100 mg+口服波尼龙片1片/d。经过血浆置换和利妥昔单抗的联合治疗，激素逐渐减量至维持剂量，尿色正常，血红蛋白上升，提示溶血控制，治疗有效。动态复查Hb在100 g/L以上，达到出院标准，予以出院。不同阶段治疗患儿Hb变化如图1所示。

图1 不同治疗方案患儿Hb变化

2 实验室溶血指标改善情况 Ret%随着治疗方案不同而波动，血浆置换后呈明显下降，利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗后呈持续下降，但即使Hb恢复正常，网织红细胞仍然有代偿性增高（图2A）。血浆置换后总胆红素降至最低值，乳酸脱氢酶水平呈稳定下降（图2B）。

图2 治疗后实验室溶血指标改善情况

讨 论

WAIHA常急性起病，可发生于任何年龄。本例患儿既往糖皮质激素治疗有效，本次糖皮质激素及IVIG治疗后，Hb未有升高，反而下降，病情反复且病史长，需依赖糖皮质激素，符合慢性难治性WAIHA的诊断标准[2]。目前慢性难治性AIHA患者生存质量差，尚无有效治疗方案，如何提高该类患者的临床疗效，改善生存质量，减少药物相关并发症是亟待解决的临床难题。

对于WAIHA患者，美国单采协会（ASFA）指南[3]中指出，治疗性血浆置换对具有IgG自身抗体的严重WAIHA患者作为Ⅲ类适应证2C级推荐，这意味着TPE对该类疾病的最佳作用尚未确立，治疗决策应个体化。目前，在WAIHA的低体重儿童患者中选用TPE的报道较少见，可能与低体重儿童血管通路的建立及血浆置换治疗技术的难度相关。该病例患儿连续进行3次TPE后，Hb迅速上升并稳定，但停止TPE后使用糖皮质激素治疗，Hb再次下降，出现了抗体“反跳现象”。我们推测这可能与WAIHA自身抗体为IgG性质相关，IgG抗体血管内分布约45%，清除一定量抗体后，致血管外和血管内抗体重新分布。另外，清除致病抗体的同时，药物也会不同程度的清除。而且，自身抗体产生原因并未去除，机体仍然产生自身抗体，这可能是单一使用TPE治疗结果并不乐观的原因[4]。

糖皮质激素是WAIHA一线治疗药物。利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的人、鼠杂交单克隆抗体，靶向清除产生自身抗体的B淋巴细胞[2]，作为二线治疗药物目前逐渐被应用于难治性AIHA。本报道中出现抗体“反跳现象”后，又连续进行两次血浆置换治疗，血红蛋白上升，与TPE后联合利妥昔单抗及糖皮质激素治疗，取得了较好的疗效。有文献报道[5]，TPE与利妥昔单抗联合治疗成人WAIHA时，效果更好。该治疗方案对于本例低体重儿童慢性难治性WAIHA患者也获得较满意的疗效，达到部分缓解标准[6]。

综上，血浆置换能迅速清除血浆中的自身抗体，在儿科特别是低体重儿童的治疗时采取红细胞预充方式维持容量平衡，掌握好关键技术环节，可安全用于低体重患儿的救治。TPE联合利妥昔单抗及糖皮质激素抑制抗体的产生，可作为儿童慢性难治性温自身免疫性溶血性贫血治疗的一种选择。长期的治疗效果，还有待进一步的随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。