脊髓电刺激抗癫痫研究进展

赵梦鑫，张妍，矫健航，张 蕊，历阳，王洋，杨利丽

（吉林大学第二医院，长春 130041）

随着神经电调节技术的不断发展，功能电刺激已成为药物难治性癫痫治疗的重要辅助手段[1]。迷走神经电刺激（vagusnervestimulation, VNS）[2]和深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）[3]在临床抗癫痫治疗中效果显著。近期研究发现脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）同样表现出潜在的抗癫痫作用[4-7]。SCS用于临床镇痛已有20逾年，是目前顽固性神经痛的重要辅助治疗，每年世界范围内接近5万患者接受了脊髓电刺激器植入术[8]。除镇痛外，SCS 对其他疾病，如帕金森病、运动和消化系统疾病，以及心功能障碍等均显示了不同程度的疗效[9-11]。目前对SCS的抗癫痫研究仍处于起步阶段，现对国内外SCS抗癫痫研究现状进行回顾总结。

1 SCS抗癫痫动物试验研究

现有SCS抗癫痫动物研究均基于致癫药物诱导的急性发作模型。对这些研究中的动物模型和致癫方案、电刺激参数选择以及研究发现做简要概述。

1.1 青霉素-G诱导的痫样放电大鼠模型研究

土耳其Pamukkale大学的Ozcelik等[5]首次报道了SCS对大鼠癫痫放电的抑制作用。该文献发表于2006年，实验主要测试了不同电流强度下低频SCS对癫痫发作的影响。

1）动物模型和致癫方案：Wistar大鼠（体质量220～280 g）经腹腔注射乌拉坦（1.25 mg·kg-1）麻醉，运动皮层内注射青霉素-G 1 mL（200 IU）用以诱发癫痫发作。注射致癫剂后约4 min可见典型的强直-阵挛（tonic-clonic, TC）发作，随后EEG可见时长约100 min的痫样棘波活动。该实验自第一次TC出现10 min后开始给予SCS，刺激时长为70 min。通过量化SCS过程中痫样放电频率的变化对结果进行阐述。2）电刺激参数：SCS电极放置于C2-3水平硬膜外腔，刺激频率固定在2 Hz。连续70 min SCS被分割成7个10 min的时间段，在这7段连续的时间段依次递增测试从0～0.1 mA间的7个电流强度（0 mA，0.01 mA，0.02 mA，0.03 mA，0.04 mA，0.05 mA和0.1 mA）。3）研究结果：SCS抑制了痫样放电频率，降低的程度与电流强度直接相关。随着刺激电流强度的增加，癫痫放电频率呈线性降低。依据上述结果，Kristian等的研究认为SCS有望成为一种药物难治性癫痫的替代治疗方案。

1.2 戊四唑诱导的强直-阵挛（TC）发作大鼠模型研究

丹麦Aalborg大学的Harreby等[4]在2011年发表了基于戊四唑诱导的大鼠TC发作模型SCS抗癫痫研究。该研究进一步探索了SCS刺激频率对癫痫发作的影响。

1）动物模型：SD大鼠（体质量465～620 g）经氯胺酮和赛拉嗪静脉联合麻醉（氯胺酮45 mg配伍赛拉嗪5 mg·kg-1）。该研究在致癫药物戊四唑注射前5 min即开始给予SCS，以便观察SCS对发作潜伏期的影响。在SCS启动后，开始泵注戊四唑，滴速为5 mg·kg-1·min-1，注射时长10 min，总注射量50 mg·kg-1。该注射方案在记录期间可诱导出2～3次的TC发作。SCS持续至戊四唑输注结束后5 min。研究对TC发作潜伏期、TC发作总时长和总TC发作次数三个参数做出量化分析。2）电刺激参数：SCS电极放置于C2-4水平硬膜外腔，SCS刺激频率为4 Hz和54 Hz，SCS刺激电流强度设定为电极放置区附近的肌肉收缩反应阈值（平均约0.5～0.6mA）。3）研究结果：4 Hz SCS显著缩短了TC发作潜伏期并导致了TC总发作次数和发作持续时间的增加，提示4 Hz SCS导致癫痫易感性增强。54 Hz SCS并未引起有统计学意义的参数变化，但趋势是抑制癫痫发作。该研究结果与此前Ozcelik等的发现并不一致，低频率（4 Hz）SCS不但没引起癫痫抑制，反而导致了显著的发作加剧效应。这对SCS抗癫痫应用前景带来更多的挑战。但更高的SCS刺激频率（54 Hz）表现出的癫痫抑制趋势也为进一步的研究指明了方向。

1.3 戊四唑诱导的棘慢波（Spike-and-wave，SW）发作大鼠模型研究

丹麦Aalborg大学的Jiao等[6-7]在2013－2016年间进一步基于戊四唑诱导的大鼠SW发作模型对SCS的抗癫痫作用进行了系列报道。Jiao等的研究主要探索了更高频率（30～180 Hz）SCS对癫痫SW发作状态的影响。

1）动物模型和致癫方案：SD大鼠（体质量250～350 g）经氯胺酮和赛拉嗪静脉联合麻醉（氯胺酮45 mg配伍赛拉嗪5 mg·kg-1）。癫痫模型建立分两阶段进行，即SW-诱导阶段和SW-维持阶段。在诱导阶段，戊四唑以10 mg·kg-1·min-1的速率输注2.5 min后可见SW放电。进入维持期后，继续以0.21 mg·kg-1·min-1的滴速维持戊四唑在25 mg·kg-1的恒定水平，可诱导出时长2 h的SW稳定放电期。在这段2 h的SW发作期内，此研究探索了30～180 Hz SCS对痫样棘慢波发作频率和棘慢波功率的影响[7]。2）电刺激参数：SCS电极放置于C5-6水平硬膜外腔， SCS刺激电流强度设定为电极放置区附近的肌肉收缩反应阈值（平均0.67 mA），SCS刺激频率为30 Hz、80 Hz、130 Hz、180 Hz。3）研究结果：30 Hz SCS显著增加了SW放电的棘慢波频率和功率，导致了癫痫发作增强，表现了致癫效应。80 Hz SCS并未引起SW发作的明显改变。相比之下，130 Hz和180 Hz SCS显著降低了棘慢波频率和功率[7]。上述结果表明SCS对癫痫SW发作状态有双向影响，存在显著的刺激频率依赖性。30 Hz SCS有致癫作用而高频率（130 Hz和180 Hz）SCS可显著抑制癫痫发作。

1.4 SCS对大鼠棘慢波发作状态下脑电高频振颤活动的影响研究

Jiao等[12]在后续研究中，试图对SCS的抗癫痫机制在脑电水平进行探索。基于1.3中描述的动物模型、致癫方案和刺激参数，Jiao等进一步测试了30～180 Hz SCS对癫痫相关脑电高频振颤活动的影响。

1）高频振颤：目前认为脑电快速涟波振颤（Fast ripple，250～600 Hz）反映了爆发式神经细胞病理性超同步化现象，与癫痫的发生和发展关系相关密切[13]，是理想的癫痫脑电生物标记物[14]。尽管对电神经调节治疗癫痫的机制仍不清晰，电刺激很可能对过度同步化的脑电活动产生去同步化效应，神经电刺激治疗癫痫的原理可能直接与其对 FR 活动的抑制作用有关[12]。2）研究结果：SCS会引起棘慢波发作期脑电FR活动的显著改变，改变与SCS刺激频率明显相关[12]。在给予高频率（如130 Hz和180 Hz）SCS时FR出现率最低。正如前述，FR反映了病理性的超同步化现象，FR发生率降低提示同步放电抑制效应[13]，Jiao等的工作进一步证实了高频SCS对棘—慢波发作的FR抑制现象，为SCS抑制癫痫病理性同步放电现象相关机制提供了理论依据。

2 SCS相关人类研究

虽尚未见将SCS直接用于临床抗癫痫治疗的相关文献报道，但纽约St. Barnabas医院的Waltz等[15]在1981年发表的文章中提及了SCS给癫痫患者带来了益处。Waltz等的实验目的是研究SCS对运动功能障碍性疾病的影响。他们意外发现在应用高频SCS（＞100 Hz）治疗创伤性偏瘫时，不仅偏瘫症状缓解明显，患者的外伤后难治性癫痫状态也得到了完全控制[15]。其中一名患者在脑外伤后的6年里，每天忍受行动障碍同时每周还伴发3～4次癫痫全身发作，在其接受SCS治疗的18个月里，癫痫再未发作过。第二名患者脑外伤后1年内，每天要经历8～10次的失神发作和1～2次的强直—阵挛发作，在接受SCS治疗的8个月里，患者的癫痫发作完全消失了。可惜这种近乎完美的SCS癫痫控制结果并未引起广泛重视，在这之后未见相关类似报道。

3 矛盾与共识

现有的抗癫痫动物研究并未取得一致性的结果，事实上Ozcelik和Kristian等的研究结果存在分歧，就目前研究中存在的矛盾和共识讨论如下。

3.1 抗癫痫电刺激动物模型

现有的动物研究结果均来自于药物诱导的急性发作模型，相关发作模型广泛用于各种形式的神经电刺激实验中，包括VNS[16]和DBS[17]。在Ozcelik的研究中，青霉素-G注射后可首先观察到一次TC发作，TC发作后出现近100 min痫样棘慢波发作窗，Ozcelik等在这段持续发作期里测试了SCS的癫痫抑制作用，可视作棘慢波发作模型。Kristian等的研究基于化学诱诱导的TC发作模型，该模型通过持续注射戊四唑可诱导出2～3次TC发作，并通过分析TC发作期的相关参数变化对SCS结果进行评估。Jiao等的研究基于戊四唑诱导的长时程棘慢波发作模型，通过两阶段的给药方式，理论上诱导的棘慢波状态更稳定。棘慢波发作是临床失神癫痫发作的典型脑电表现[18]，其优点体现在便于对多种刺激参数进行筛选[5,7]，正因如此，Ozcelik和Jiao的研究均在同一只大鼠测试多种SCS参数。而失神发作旧称“小发作”[19]，相比之下，强直—阵挛发作，旧称“大发作”可视作一种发作强度更大，对患者危害也更大的癫痫发作形式[20]。

3.2 不同SCS电刺激参数对癫痫活动的影响

Ozcelik等的研究主要测试了不同电流强度下低频SCS对癫痫发作的影响，而Kristian和Jiao主要研究了不同刺激频率相似强度下SCS对癫痫发作的影响。Ozcelik认为SCS是抗癫痫的，电流强度越大，癫痫抑制效果约明显[5]。Kristian等和Jiao的研究均表明SCS即可以是抗癫也可以是致癫的，主要取决于刺激频率的选择，低频（4 Hz和30 Hz）表现了致癫作用而高频（130 Hz和180 Hz）SCS则显著抑制了癫痫发作状态[4,7]。Ozcelik研究[5]中用到的2 Hz SCS和Kristian等[4]实验中用到的4 HzSCS两者大小相近，实验结果确相反。可能的解释是，二者给予的SCS电流强度数值相差几十倍，以Kristian等的观点，低电流强度（＜0.1 mA）无法激活足够数量的神经纤维而引起皮层脑电的相应改变[4]。与上述矛盾现象相似，Hamani等[21]发现在丘脑电刺激抗癫痫研究中的刺激电流强度依赖现象，500 mA 130 Hz的丘脑电刺激是抗癫的而1 000 mA 130 Hz是致癫的。Jiao[7]与Kristian等[4]的研究在刺激电流强度选择上一致，Kristian等研究基于TC模型建议＞54 Hz的SCS有潜在的抗癫痫趋势，而Jiao在棘慢波发作模型上证实了该假设，发现130 Hz和180 Hz SCS的抗癫作用显著。实际上130 Hz这一刺激频率在VNS[12-22]和DBS[21,23]研究中同样表现出显著的抗癫痫效果。

4 SCS放置部位

上述的动物实验研究以及Waltz等的临床发现都将SCS电极置于颈椎水平，主要考虑该部位的神经富集度更高，更易激活上行神经传导束从而发挥对神经异常放电的干预作用[24]。也有报道认为将SCS电极置于上胸椎水平更有利于发挥癫痫抑制作用，其理论根据是抑制交感神经传导通路将有助于干扰皮层癫痫活动，而交感神经的初级中枢位于T1-2水平，在此处安放电极理论上最有意义[25]。考虑到癫痫的发作机制复杂，这样的推论仍有待进一步的动物研究去验证。若能将SCS放置于胸椎确实存在的临床应用的方便性，因颈椎的日常活动需求很大，而胸椎与肋骨连接，不存在明显节段间活动现象，可减少植入电极对患者带来的不适症状。

5 潜在的SCS抗癫痫机制

尽管目前对SCS相关中枢及外周作用机制的理解仍十分有限，但在应用SCS治疗疼痛过程中，研究发现脑皮层兴奋性受到抑制[26]。疼痛发作过程中存在皮层兴奋性增高现象，SCS的镇痛作用有脊髓水平以上中枢机制参与，SCS通过上调GABA介导的神经放电抑制过程降低丘脑及皮层的兴奋性从而发挥镇痛作用[27]。因癫痫的发生与丘脑-皮层通路异常神经同步电活动密切相关[28-29]，SCS或直接激活上行中枢抑制机制干扰皮层超同步放电而发挥癫痫抑制作用。脑电快速涟波振颤（FR）反映了病理性的超同步化现象[12]，高频SCS显著抑制癫痫相关FR水平也再次认证了SCS的同步放电抑制效应[13]。很多临床抗癫痫药物在神经源性疼痛治疗中也发挥着重要作用，比如GABA衍生物加巴喷丁最初用于癫痫的治疗，后发现其对缓解顽固性神经痛效果显著[30]。疼痛和癫痫，两种疾病在治疗方案上的交叉现象也为SCS的抗癫痫应用前景增加了信心。鉴于这两种疾病间的相关性，近期的一篇文章甚至建议应用压痛评估的方法来预测SCS对难治性癫痫的疗效[31]。

6 不足和展望

现有的SCS抗癫痫研究集中在急性大鼠发作模型，对物种间的差异仍无法判断，此外电刺激抗癫痫存在累积效应[32]，这种累积效应不能通过急性发作模型来预测。对报道的两例癫痫患者接受SCS治疗后的显著效果尚不能过分乐观，仍应保持审慎态度。未来需在慢性癫痫模型和自发性癫痫放电模型中对SCS的有效抗癫痫参数进行优化。考虑到SCS是目前临床应用最广泛的电刺激治疗手段，现有设备的安全性已得到充分认证，为SCS抗癫临床应用带来很大的便捷性，SCS或许就是下一个抗癫痫治疗的新方法。