一对姐妹智力发育障碍伴畸形面容和行为异常的FBXO11基因新发变异分析

党小利,周超宁,宋文珺,王文杰,李军强,韩红梅,王天成(兰州大学第二医院神经内4科,兰州 730000;兰州大学第一医院神经内科;通讯作者,E-mail:wangtch@lzu.edu.cn)

智力发育障碍伴畸形面容和行为异常(intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities, IDDFBA)是一种以常染色体显性方式遗传的疾病[1]。该综合征是一种由FBXO11引起的新型智力障碍综合征,首次描述于2018年[2,3]。患者通常于1岁内发病。主要临床特征为小头或斜头畸形,面部畸形,低位耳,下睑睑裂,远视,眼睛深陷,小嘴,下唇外翻,小手,扁平足,精神运动发育延迟,行走延迟,语言发育延迟,智力低下,社交互动性差,自闭症特征,多动症,注意力短暂等[1]。部分患者身材矮小,有癫痫发作[2,4]。目前国内尚无对该病基因诊断的报道。在本研究中我们对1对姐妹的临床特征进行报道,并进行全外显子检测,对FBXO11基因进行一代验证,利用生物软件对FBXO11的致病性进行分析,进行该病的遗传咨询。

1 病例报告

1.1 病史

姐姐,女,13岁,主因“发现患儿智力发育落后于同龄儿11年,间断抽搐5年余”入院。患者精神发育严重落后于同龄儿,目前仅能说出吃饭、上厕所等简单词语。计算、推理注意力不集中,多动。5年前患者突发四肢抽搐,双眼上翻、牙关紧闭、持续1～2 min抽搐停止,因患者无法描述,未发现感知觉先兆,发作约每月一次,自行服药奥卡西平逐渐加至600 mg/次,2次/d(30 mg/kg),控制不佳,就诊于当地县医院加药丙戊酸钠800 mg/次,2次/d(40 mg/kg)控制不佳,仍有发作,来我院就诊。身高131 cm(<2SD,证明患者矮小),体质量40 kg,鼻梁塌陷。血、尿、粪常规、生化全项、传染病未见明显异常。长程视频脑电图示:背景稍慢,枕区优势不明显。清醒及睡眠时两侧额、前中央颞、顶可见多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在发放或连续发放,两侧多非同步发放(见图1)。足月顺产,无新生儿缺血缺氧病史。

妹妹,女,11岁,主因“发现患儿智力发育落后于同龄儿9年,间断抽搐8年余”入院。患者精神发育严重落后于同龄儿,目前仅能说出吃饭、上厕所等简单词语,8年前开始抽搐,表现为意识丧失、双眼上翻、牙关紧闭、四肢抽搐,每次抽搐持续时间1～5 min不等,约每年发作10余次,2岁起开始奥卡西平正规治疗,逐渐加量至奥卡西平800 mg/次,2次/d(43 mg/kg),控制可。身高125 cm(<2SD),体质量28 kg,眼裂向上倾斜,鼻梁塌陷,双脚趾略短。长程视频脑电图示:背景稍慢,枕区优势不明显。清醒及睡眠时两侧额、前中央颞、顶可见多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在发放或连续发放,两侧多同步发放(见图2)。足月顺产,无新生儿缺血缺氧病史。

父母双方非近亲结婚,适龄生女。

临床拟诊:①极重度精神发育迟滞(IQ<25,无法配合完成);②症状性癫痫,局灶性发作。

基因分析:本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。经患儿父母同意,抽取患儿抗凝血4 ml,父母抗凝血各2 ml,由安吉康尔检验所进行家系全外显子组测序,并于所有有意义的变异部分采用一代基因测序验证结果(Sanger测序),应用多重连接探针扩增(MLPA)技术检测FBXO11基因缺失重复。

1.2 结果

基因芯片未发现染色体异常。新一代测序结果显示:姐妹二人均检测到2号染色体FBXO11基因(NM-02513)存在一个杂合子变异:c.1975+3 T>A,为剪切突变(见图3)。父亲、母亲均为野生型。到目前为止,该变异在参考人群基因频率数据库(gnomAD-EAS)中最小等位基因频率未见记录,未见ClinVar和HGMD数据库报道。多种统计方法(dbscSNV-ADA-SCORE:1;dbscSNV-RF-SCORE:0.904;dpsi-zscore:-2.996)预测该变异会对基因或基因产物造成有害的影响。

红色箭头标注异常脑电图:两侧额、前中央颞、顶可见多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在发放或连续发放图1 姐姐脑电图

红色箭头标注异常脑电图:两侧额、前中央颞、顶可见多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在发放或连续发放,两侧同步发放图2 妹妹脑电图

经Sanger验证分析,受检者之父未见突变,受检者之母未见突变,为新发突变,考虑到姐妹二人均为杂合突变,且具有相同症状,推测父母二人之一为低比例嵌合可能性较大。根据ACMG指南,该变异为可能致病变异(PS2+PM2+PP1+PP3)。

姐妹二人均检测到2号染色体FBXO11基因(NM-02513)存在一个杂合子变异:c.1975+3 T>A,为剪切突变;父亲、母亲均为野生型图3 FBXO11基因Sanger测序图

2 讨论

FBXO11位于2号染色体,目前发现有2个转录本,分别为23和22个外显子,经典转录本(NM-001190274.1)蛋白产物由927个氨基酸组成,另一个转录本不包含NM-001190274.1的第一个外显子,由843个氨基酸组成。此基因编码F-box蛋白11,是泛素蛋白连接酶复合物的组成部分,起精氨酸甲基转移酶的作用。同时,在p53类泛素化修饰调节的过程中作为受体蛋白,抑制p53的功能。FBXO11编码SCF(SKP1cullin-F-box)复合物的底物识别成分,该成分负责泛素化和底物的降解,并在维持基因组稳定性中起作用[5]。另外,据报道FBXO11参与调控选择性剪接[6]。FBXO11的下调以前与白癜风有关[7],并且在弥漫性大B细胞淋巴瘤中发现了体细胞变异[8]。直到最近,自闭症谱系障碍(ASD)人群中发现了移码和错义变体[9],之后逐渐发现与IDDFBA有关[2,3]。

目前有不少于3篇FBXO11基因无功能变异导致早发婴儿型癫痫性脑病文献报道[2-4]。DECIPHER数据库有7个相关新发的缺失报道(Patient ID分别为411567,262878,272877,271748,291734,271844和257288),他们的临床表型包括发育迟缓、智力障碍、特殊面容、行为异常、身材矮小和指弯曲等,与智力发育障碍伴特殊面容和行为异常部分相符。ClinVar数据库有2个智力发育障碍伴特殊面容和行为异常的FBOX11基因的致病性无义突变报道,2个致病性移码突变报道。

根据之前的报告,FBOX11基因突变导致的所有个体的发育迟缓和智力障碍范围从临界到严重智力障碍[2,4]。大多数人表现出由自闭症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、攻击性和焦虑所构成的行为问题[2-4]。本文中2例患者均有严重智力障碍。据报道,约有一半的患者有关节松弛[2,3]。大约一半的有视力异常,其中大多数是斜视[2-4]。大约四分之一的人患有癫痫/癫痫病[1-3]。本文2例患者均有癫痫,且发作类型相似,脑电图表现相同,但目前姐姐控制不佳,可能为妹妹起病年龄较小,自小体质量较轻,服用奥卡西平足量,而姐姐起病年龄较大,家属自行按照妹妹服药奥卡西平的总量用药,导致奥卡西平药物浓度不足,而联合使用丙戊酸钠,丙戊酸可使奥卡西平活性代谢产物的血浆浓度减少,导致姐姐体内奥卡西平药物浓度不足,控制不佳。畸形的面容经常被报道,并且一些重叠的面部特征被报告,包括高额头,长睑裂,大耳朵和薄上唇[4]。但是,总体上没有一致的、独特的面部表现[1-4],本文2例患者均有塌鼻的表现,目前尚未见报道。已经报道了其他特征,甚至是冲突的表型,例如身材矮小/矮胖,上/下倾斜的睑裂和小头畸形/大头畸形[1-4]。本文2例患者均有身材矮小,但小头畸形不明显。

总之,我们首次提出了国内IDDFBA的一对姐妹的病例报道,患有FBXO11基因c.1975+3 T>A。这个发现有望增加对FBXO11基因引起IDDFBA表型的了解,以及促进遗传咨询。