镇痛和麻醉与产后抑郁症关系的研究进展

宋知遥，张 璐，赵 加，王 颖，姜晓茜，韩艳华，李龙云

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科,吉林 长春130033)

产后抑郁症(PPD)作为女性常见的分娩并发症之一，至少10%左右的产妇会受到PPD的困扰[1]，PPD不仅会使产妇出现情绪波动，更重要的是会增加产妇自杀率，并对其伴侣、婴儿及家庭造成恶劣而深远的影响[2]。研究发现围产期疼痛与PPD关系密切[3]，围产期的一些镇痛方法似乎与产后早期PPD的发生率相关[4]。本文拟阐述镇痛、麻醉等与PPD的关系，及炎症因子和犬尿氨酸代谢途径在PPD发病机制中的研究进展。

1 围产期抑郁症

不同标准的围产期抑郁症的定义不同，我国《围产期抑郁症筛查与诊治专家共识》推荐采用美国精神病学协会《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)中的定义，DSM-5中将怀孕期间或分娩后4周内的抑郁发作称为重度抑郁障碍伴围产期发作，若不完全符合重度抑郁障碍的诊断标准，但最近的发作是重度抑郁发作，也可诊断为围产期抑郁症[5]。识别围产期抑郁症的措施有很多，英国国家卫生与保健优化研究院建议首先使用两个问题对产妇的抑郁或绝望感以及兴趣或乐趣的缺乏进行筛查，若产妇对任何一个问题做出肯定回答，则使用爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)[6]或患者健康调查问卷-9[7]进行筛查，对筛查问卷结果阳性的患者应进行全面的临床访谈以确定诊断[8]。我国的《围产期抑郁症筛查与诊治专家共识》指出合理的筛查时机是早期妊娠[5]，但筛查的最佳时机和频次尚不明确，有研究人员指出产前EPDS评分较低虽有助于识别患PPD风险较低的女性，但并不足以替代产后筛查[9]，对于风险较高的女性而言，更频繁的筛查更能使其获益[10]。

2 镇痛与产后抑郁症

2.1 椎管内分娩镇痛

多项研究表明椎管内分娩镇痛在PPD中具有保护作用。2014年，Ding及其同事[11]的一项前瞻性观察研究纳入了214名产妇，其中107名接受了椎管内分娩镇痛，研究人员分别在分娩后3天和6周时使用EPDS评估产妇的精神状态，以EPDS评分≥10分作为PPD的指征。结果表明，使用椎管内分娩镇痛与产后6周PPD的发生几率显著降低相关(OR值=0.31，95%可信区间为0.12-0.82，P=0.018)。该项研究的局限性在于：近一半符合条件的产妇未加入研究；PPD并非由专科医生诊断；未评估产妇产前抑郁情况。而后一项多中心前瞻性队列研究纳入了433名产妇，279名接受了椎管内镇痛，于产后6周评估其EPDS评分，≥10分作为PPD的指征，在调整混杂因素后，椎管内镇痛与PPD的几率降低相关(OR值=0.40，95%可信区间为0.21-0.77，P=0.006)。研究人员指出其局限性在于：一些可能影响PPD的未知因素没有加以控制；有超过20%符合条件的产妇未加入研究；是否接受椎管内分娩镇痛由产妇自己决定；EPDS并不是PPD的诊断依据[12]。除了能影响早期PPD外，一项纳入599名产妇的多中心研究使用多变量逻辑回归模型分析了椎管内分娩镇痛与产后2年PPD之间的关联，校正混杂因素后发现分娩期间应用椎管内分娩镇痛与降低产后2年PPD的风险相关(OR值=0.455，95%可信区间为0.230-0.898，P=0.023)。文章中指出的局限性有三：仅纳入了阴道分娩的单头足月妊娠的初产妇；仅使用了EPDS这一筛查工具而未经专科医生诊断；无法确定椎管内分娩镇痛与产后2年PPD减少存在因果关系[13]。

另一些研究成果则并不支持上述观点。新加坡1项纳入651名产妇的前瞻性队列研究以EPDS评分≥10分作为PPD的指征，在产后3个月时进行评估，结果显示接受与未接受椎管内分娩镇痛的女性之间，PPD的发生率没有显著差异(OR值=1.20，95%可信区间为0.83-1.75，P=0.3361)。该项研究的局限性在于：一些可能影响PPD发生的潜在因素未进行控制；仅在产后3个月时进行评估可能导致无法识别产后早期PPD；未经专科医生诊断PPD[14]。加拿大的1项非常大型的回顾性研究未发现接受椎管内分娩镇痛的女性与未接受的女性之间自残率及精神科护理需求存在差异[15]。另1项纳入709名女性的研究表明，未接受与接受椎管内分娩镇痛的产妇在产后3、6和12个月时EPDS评分的均数差(95%可信区间)分别为0.7(-0.1～1.5)、0.3(-0.5～1.1)、-0.3(-1.0～0.5)，未发现椎管内分娩镇痛与PPD之间存在关联。研究人员指出其局限性在于：仅纳入初产妇，降低了对经产妇的普遍性；参与者大部分是白种人、欧洲人，限制了队列的多样性；将椎管内分娩镇痛作为分娩疼痛的替代指标，缺乏对于分娩疼痛的评估[16]。Eckerdal等[17]在瑞典进行的队列研究中运用多变量逻辑回归模型，校正混杂因素后发现椎管内分娩镇痛与产后6周PPD的发生风险无关(OR值=1.22，95%可信区间为0.87-1.72，P=0.3361)。文章中指出其具有以下几点局限性：一是不能排除潜在的混杂因素；二是没有衡量镇痛的质量，无法确定分娩疼痛与PPD之间的关联；三是部分可能影响PPD发病率的数据的缺失可能导致偏倚。

这些研究结果存在差异的可能原因有很多，首先，部分研究未评估产妇产前抑郁的情况，产前EPDS评分高的女性可能不易接受硬膜外分娩镇痛，并且容易失访甚至拒绝入组，而这部分产妇患PPD的风险较高。第二，EPDS仅是PPD的筛查工具，而并非诊断标准，较高的EPDS评分对PPD虽有提示作用，但并不能确诊，因此很难直接确定椎管内分娩镇痛与PPD之间的因果关系。第三，研究很难消除全部选择偏倚，由于未使用随机对照试验设计，是否接受椎管内分娩镇痛由产妇选择，这种选择受种族、教育水平、社会经济地位、对分娩的焦虑与恐惧等多方面因素影响[18-20]，而这些因素同时也是PPD的风险因素。许多研究中一些可能影响PPD发生率的不良生活事件未能得到良好控制，如婚姻情况、家庭暴力、意外怀孕等。此外，女性预期的分娩镇痛计划和实际选择也会产生影响，在Orbach-Zinger等[21]的一项研究中，预期不匹配(打算不使用椎管内分娩镇痛但后来在分娩时改变主意并使用)与PPD的几率增加显著相关。这一结果为未来的研究提供了一个新思路，可以尝试关注其他与椎管内分娩镇痛有关的因素，如镇痛质量、给药剂量、产妇满意度等是否能够影响PPD的发生。Kountanis等[22]的荟萃分析结果显示椎管内分娩镇痛与PPD风险降低无关(OR值=1.03，95%可信区间为0.77-1.37)，另一项荟萃分析也没有发现二者之间存在关联[23]，因此就目前的临床证据而言，尚不支持二者之间存在关联。

虽然尚不确定椎管内分娩镇痛对PPD的发生具有保护作用，但越来越多的证据表明，椎管内分娩镇痛效果不佳或出现相关并发症会增加PPD的发生率。在Lim等[24]的研究中，接受椎管内分娩镇痛但产时疼痛控制不佳的女性在产后6周时获得较高EPDS评分的可能性高于镇痛效果好的女性(OR值=5.1，95%可信区间为2.0-12.9，P=0.001)。另外，硬膜穿刺后头痛作为并发症之一也可能会增加产妇PPD的发生率(OR值=1.88，95%可信区间为1.37-2.58)[25]，Orbach-Zinger等[26]的研究结果支持了该观点。

2.2 剖宫产麻醉

对于剖宫产的女性，尤其是急诊剖宫产的女性而言，这一分娩方式可能导致了她们具有相对较高的患病风险[27]，这可能与麻醉及疼痛等因素有关。有文章指出，剖宫产术后疼痛评分增加是早期PPD发展的独立危险因素[28]，且平均疼痛评分每增加1分，住院时间就会增加7.98 h[29]。最近纽约的1项回顾性研究中，与椎管内麻醉相比，全身麻醉的剖宫产产妇发生PPD的几率增加 54%(OR值=1.54，95%可信区间为1.21-1.95)，自杀意念或自我伤害的几率增加91%(OR值=1.91，95%可信区间为1.12-3.25)[30]。

2.3 氯胺酮与艾司氯胺酮

氯胺酮作为一种静脉麻醉药，2000年首次作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂被发现可明显改善患者抑郁症状[31]，在此之后一些临床研究试图寻找氯胺酮在PPD中的作用。1项纳入654名剖宫产女性的随机对照研究显示，预防性使用氯胺酮既可降低PPD患病率，对于产前有压力史、抑郁症状和自杀意念的母亲，其患病率也明显降低[32]。Yao等[33]发现产后1周时氯胺酮组和对照组的PPD发生率存在明显差异，但在产后2周和1个月时没有显著差异。最近一项包含产后抑郁症研究的荟萃分析指出，目前的证据支持静脉注射氯胺酮能够预防术后3天内的抑郁症状，尤其是对已有抑郁症状的患者，但这种抗抑郁作用并不是长期有效的[34]。由于氯胺酮会增加头痛、呕吐、幻觉的发生率[33- 34]，艾司氯胺酮作为其S型对映异构体开始受到关注，有研究提出艾司氯胺酮不仅不增加不良反应发生率[35]，且能够提高产后1周内的睡眠质量、降低产后3个月的EPDS评分、提升恢复质量[36]。艾司氯胺酮的出现或许可以为药物干预PPD提供新的研究方向。

在氯胺酮抗抑郁作用的机制方面，有动物实验证明氯胺酮能够减轻大鼠抑郁样行为，下调海马炎症因子，抑制犬尿氨酸(Kyn)代谢途径[37]。一些针对重度抑郁症或双相情感障碍的临床及动物研究中，均有结果支持氯胺酮的上述作用[38]，这也为确定氯胺酮在PPD中的作用提供了新的研究思路，无论是利用PPD的动物模型或是开展临床研究，若可以证明预防性使用氯胺酮可以降低炎症因子水平、下调Kyn代谢途径进而增强5-羟色胺合成，则不难证实氯胺酮对PPD具有预防作用。

2.4 其他麻醉药物

除了氯胺酮及艾司氯胺酮外，临床中一些常用的镇静、镇痛药物也具有抗炎作用，部分研究结果肯定了它们在PPD发生发展中起到的作用。Yu等[39]的随机对照试验发现，与对照组相比，产后立即输注右美托咪定的产妇产后第7天和第42天的EPDS评分及产后自伤意念发生率均显著降低。另有研究指出在二次剖宫产女性的自控静脉镇痛中使用曲马多有助于缓解产后早期的焦虑和抑郁[40]，但其研究规模较小，需要进一步的研究加以验证。

3 总结与展望

尽管围产期疼痛与PPD之间可能存在关系，但目前的证据不支持使用椎管内分娩镇痛与 PPD 发展之间存在明确的因果关系或预防关系，由于PPD的复杂性，临床研究很难充分控制所有影响PPD发生发展的因素，例如不良生活事件、社会经济地位、镇痛预期等。鉴于目前的局限性，仍需要更大规模且影响因素控制良好的研究以更可靠的探寻椎管内分娩镇痛与PPD发展的关系。除了关注是否接受椎管内分娩镇痛以外，或许可以关注其他与之有关的因素，如镇痛质量、给药剂量、产妇满意度等是否能够影响PPD的发生。此外，炎症因子及Kyn代谢途径作为围产期抑郁症的一种可能的病理生理学机制，或许可以为PPD提供新的生物标志物及治疗靶点，也为证实各项干预措施对PPD是否具有保护作用提供了新的研究思路。