中药对胃肠动力紊乱治疗作用的研究进展

宫彩霞，马骋，张华丹，杨云梅，张勤*

(1.浙江大学医学院附属第一医院 浙江省增龄与理化损伤重点实验室，浙江 杭州 310000；2.浙江大学医学院蛋白质平台，浙江 杭州 310000)

胃肠动力紊乱(gastrointestinal motility disorders,GMD)是多种疾病的统称，包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹部疼痛、消化不良、慢性肠梗阻、慢性功能性便秘、肠应激综合征、炎症性肠病等，表现为异常感觉、分泌及蠕动等肠道功能失调[1-2]。胃肠动力紊乱给个人、家庭及社会都带来一定负担[3-5]，降低了病人生活质量[6-8]，因此对其发病机制及治疗的研究极其重要。胃肠动力紊乱可能由生理因素，如饮食、药物或其他疾病引起，也可能由心理因素及社会因素引起，如焦虑、抑郁、精神创伤、失败、职业等，由于其发病原因的复杂性，单一治疗不一定产生理想的效果，而中药，因为其多组分、多靶点、毒副作用小的特征，被用来治疗各种复杂疾病，在胃肠动力紊乱中也起到很好的治疗作用。我们通过在Pubmed中检索，关于中药改善胃肠动力紊乱的相关文献，阅读并整理了已被报道的能够改善胃肠动力紊乱疾病的相关中药，并根据其机制进行了分类，系统性地归纳了已知的能够促进或抑制胃肠动力的中药，将为后续继续深入研究提供基础和经验。

1 胃肠动力紊乱发病机制

胃肠动力是指胃肠道肌肉的收缩和蠕动能力，主要依赖于外周交感和副交感神经的支配，内在自主肠神经系统以及平滑肌的收缩性[2]。胃肠动力调节机制具有一定的复杂性，多种因素参与胃肠动力的调节，包括胃肠道肠腔内分泌的化学物质，肠神经系统分泌的神经递质，肠道菌群，离子通道等[9]。产生胃肠动力的调控因子中任何一种功能失调，都可能会引起胃肠动力紊乱，如体内胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饥饿素、胆囊收缩素(CCK)等多种化学物质或激素含量的高低会影响胃肠动力[9]。肠道菌群失衡，引起病毒和细菌的入侵，可以造成或加重炎症反应，进而引起肠神经元的衰退。随着年龄增加，肠神经系统也会发生衰退，影响肠动力[10]。肠神经元分泌的神经递质，如兴奋性递质乙酰胆碱(Ach)、5-HT等可以促进胃肠道收缩[11-12]，肠道内的5-HT受体是很多药物治疗胃肠动力的靶点[13]，NO是主要的肠道抑制性神经递质，NO浓度升高，可以舒张平滑肌，减弱胃肠动力[14]。此外，氨基酸代谢通路，信号通路等也影响胃肠动力，这些都是药物治疗的靶点。

2 对胃肠动力紊乱有治疗作用的中药及其作用靶点研究进展

近年来，多种中药被用于治疗胃肠动力紊乱性疾病，我们在Pubmed中应用“gastrointestinal motility”以及“Chinese traditional medicine”作为关键词搜索，共搜索到265篇文章，去除相关性较低文章(针灸治疗类文章不在此文综述范围内)，约有102篇文章讲述了包括复方制剂在内的59种中药对胃肠动力紊乱疾病或者其他疾病伴随的胃肠动力紊乱症状有治疗作用，根据作用机制的不同，可分为以下几类，见表1。

表1 对胃肠动力紊乱有治疗作用的中药及复方制剂

2.1 改善胃肠动力相关激素、肽、神经递质等的表达

胃肠道内及血清中的胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、血管活性肠肽(VIP)、生长抑素(SS)、胆囊收缩素(CCK)、P物质(SP)等多种化学物质的含量以及神经递质乙酰胆碱(Ach)、一氧化氮(NO)、五羟色胺(5-HT)等和胃肠动力紧密相关。如，MTL、GAS、CCK、SP的上调可以促进胃肠动力，而SS、VIP的上调可以抑制胃肠动力。此外，Ach、5-HT等神经递质表达增加，可以促进胃肠道蠕动，而NO以及NO合酶(NOS)表达增加，可以抑制胃肠动力。研究者通过药物干预便秘、腹泻、功能性消化不良(FD)等疾病模型以及正常动物模型发现，很大一部分中药可以改善这些物质的表达，缓解胃肠动力紊乱症状，如功能性消化不良(FD)的大鼠模型中体质量、胃排空速率、肠蠕动速率显著下降，瘦素、VIP、降钙素基因相关肽(CGRP)表达显著增加，而MTL、GAS、CCK、饥饿激素的表达显著下降，麦麸炒枳实、小儿扶脾、厚朴中主要的苯乙醇苷厚朴甙A等可以显著逆转这些表型[15-17]。舒胃汤和半夏泻心汤也对FD有很好的缓解作用。舒胃汤可以提高FD大鼠胃排空速率，显著增加血清干细胞因子(SCF)，降低血清NO，对胃窦ICC结构改变也有改善[18]。半夏泻心汤预处理可以调节酪氨酸激酶受体(c-kit)、神经元性一氧化氮合酶(nNOS)以及收缩相关基因，如五羟色胺受体4(5HT4R)、anotamin-1(ANO1)、Ryanodine受体3(RYR3)、平滑肌肌球蛋白轻链激酶(smMLCK)的表达[19]，从而缓解洛哌啶胺诱导的FD小鼠模型的症状，缓解胃排空延迟。枳术丸[20]、枳术通便汤[21]、益气开秘方[22]、木香顺气丸[23]等也可通过上调SP、GAS、MTL等，或者下调VIP、NOS等促进胃肠动力。

除对胃肠动力有促进作用的中药及复方制剂外，还有部分药物可以通过调节MTL、GAS、神经递质的表达抑制胃肠动力。如益智、痛泻要方、炸苍术可以分别抑制急性腹泻小鼠、IBS大鼠、脾虚引起的腹泻大鼠的肠动力[24-26]。其中，益智的作用可能与NO和SS的增加，MTL的下降有关[24]。痛泻要方可以通过调节肠神经系统、5-HT和P物质(SP)的活性，改善大鼠模型的肠应激综合征(IBS)[25]。炸苍术的酒精提取物可以通过增加胃肠道动力相关激素的表达、增加水通道蛋白AQP3和AQP8蛋白的表达，抑制脾虚引起的腹泻[26]。

2.2 改善胃肠道病理改变

部分中药及复方制剂通过改善胃肠道的病理改变，而对胃肠动力产生有利作用。如糖胃安汤，在抑制糖尿病伴随的胃肠功能障碍大鼠中肠绒毛、隐窝、肌层中糖基化终产物(AGE)的表达和隐窝中糖基化终产物受体(RAGE)的表达的同时，对肠道结构性病变也有改善，从而对胃肠动力障碍症状起到有利作用[27]。天泰胶囊在治疗洛哌啶胺导致的便秘大鼠时，可以上调杯状细胞的数量和黏液层的厚度[28]。补中益气汤可以缓解便秘大鼠的结肠病理损伤[29]。舒胃汤可以改善功能性消化不良大鼠的胃窦ICC结构[18]。大承气汤可以改善重症急性胰腺炎大鼠模型的肠道病理损伤[30]。大承气汤和乳酸杆菌联合使用，对脑创伤模型小鼠的胃肠功能障碍有改善作用，可以修复屏障功能，促进胃肠动力[31]。炸苍术的酒精提取物可以维护脾虚引起的腹泻大鼠的肠屏障功能完整性[26]。诃子可以改善腹泻小鼠的肠道和肝脏的病理改变[32]。

2.3 改善炎症状态

肠道作为人体最大的免疫器官，其功能障碍会引起肠道乃至全身的炎症反应，多种中药可以通过改善炎症状态，缓解胃肠动力紊乱症状。如前文提到的左金丸[33]、大承气汤[30-34]、补中益气汤[29]和炸苍术[26]，可以缓解疾病动物模型中的炎症状态，包括血清及组织中IL-1β、IL-6和TNF-α、NF-κB、TLR4、IL-1α、IL-17等的表达。此外，乌达颗粒可以抑制术后肠梗阻的大鼠模型中，中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，降低炎症因子IL-6和CRP的表达，抑制肠系膜中CD68和iNOS蛋白的表达[35]。藿香正气水可以通过抗炎症、免疫保护，治疗FD，并且通过PIK-AKT,JAK-STAT,Toll-like以及钙离子信号通路调节肠动力[36]。

同样，部分药物可以通过抗炎症作用抑制胃肠动力，如地黄散[37]、健脾清肠汤[38]、疏肝汤[39]等。

2.4 离子通道激活或抑制ICCs或平滑肌

胃肠道的自主节律细胞(ICCs)是胃肠道的起搏细胞，通过产生自发性去极化电信号而调节胃肠动力，是胃肠动力产生的主要因素之一。研究显示，多种中药可以通过钙离子通道、其他通道、受体等影响ICCs自主节律的起搏或平滑肌的收缩，进而调控胃肠动力。如半夏泻心汤预处理可以促进体外分离的小肠ICCs的去极化，并可以浓度依赖性减少其振幅。但是，当使用一种毒蕈碱型M3受体拮抗剂(4-DAMP)或5-HT3受体拮抗剂(Y25130)时，半夏泻心汤的效果被阻断。两种拮抗剂连用时，半夏泻心汤的效果完全被阻断。无钙离子缓冲液或钙泵抑制剂thapsigargin预处理也可以阻断半夏泻心汤的效果。此外，半夏泻心汤可以阻断TRPM7通道和ANO-1通道。这些结果表明半夏泻心汤可以通过M3、5-HT3受体、钙离子依赖性通道、TRPM7通道和ANO-1通道去极化ICCs，从而促进肠动力[40]。白藜芦醇[41]、生脉散[42]等也可以通过M型毒蕈碱受体、5-HT受体、G蛋白受体、钙离子通道等促进ICC的自主节律或平滑肌的收缩，进而促进胃肠动力。

同样，也有部分药物通过抑制ICC而抑制胃肠动力。如苦参的甲醇提取物可以通过阻断钙离子通道，舒张体外分离的兔空肠平滑肌的自发性收缩，从而抑制腹泻[43]。葛根汤可以以G蛋白、cGMP、NO依赖性模式激活α2和β1-肾上腺素受体，从而降低ICC起搏幅度和频率[44]。枫蓼肠胃康可以通过对NO/CGMP/Ca2+以及钾离子选择性通道的调控，抑制结肠收缩，从而缓解腹泻为主的肠应激综合征大鼠的症状[45]。胃肠安丸的甲醇提取物对胃肠道传递调控有双向调节作用，可以抑制胃排空，但对肠传递速率表现为低剂量促进，高剂量抑制。体外实验显示，这种双向调节可能由钙内流和毒蕈碱受体介导[46]。

2.5 调节代谢通路

中药干预胃肠动力紊乱模型动物后，血清代谢组学分析发现，药物对胃肠动力紊乱起到治疗作用的同时，多种代谢物的水平发生显著逆转，多条代谢通路与胃肠动力的调节有相关性。如厚朴的主要提取物厚朴酚对L-精氨酸腹腔注射诱导的胃肠动力紊乱模型大鼠的研究中，与模型组相比，厚朴酚处理后，血清中包括5-HT和L-色氨酸在内的22种代谢物表达水平发生逆转。根据MetPA数据库分析，其主要影响10条代谢通路，并且他们之间互相联系。其中，色氨酸代谢通路是和胃肠道功能相关的最主要的代谢通路[47]。补中益气汤在改善洛哌啶胺诱导的大鼠便秘症状的同时，17种代谢产物发生改变，包括PGE2、花生四烯酸、肌醇等。这些代谢产物主要与花生四烯酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、抗坏血酸和醛酸代谢、肌醇磷酸酯代谢有关[29]。此外，如参苓白术散[48]、消胀贴[49]、气滞胃痛颗粒[50]、枳实-白术药对[51]等也可以通过调节代谢通路改善胃动力紊乱症状。

2.6 改善肠道微生物

近年来，随着肠道微生物的研究逐渐深入，研究者们发现肠道微生物对宿主的影响不可估量，肠道中的微生物会影响包括大脑在内的人体许多器官的功能。最近一项研究显示，肠道微生物可以帮助肠道神经细胞来调节结肠蠕动，从而维持健康的消化状态[52]，揭示了正常的肠道微生物菌群对肠动力调节的有利作用。中药对胃肠动力影响的研究中显示，多种中药在影响胃肠动力的同时，可以调节肠道微生物的组成，如山楂和炒山楂做成的汤剂可以调节高热量引起的消化不良大鼠的体质量，进食量，肠动力，脑肠肽的异常分泌，并可以逆转消化不良大鼠的肠道微生物紊乱[53]。参苓白术散和厚朴甙A可以改善FD动物模型的肠道微生物组成[17,48,54]。炸苍术可以调节腹泻大鼠的肠道微生物[26]。

2.7 调节信号通路

如前所述，藿香正气水可以通过PIK-AKT、JAK-STAT、Toll-like以及钙离子信号通路调节肠动力[36]。此外，黄花藤可以通过调控HIF-1信号通路和PI3K-Akt信号通路治疗溃疡性结肠炎[55]。消胀贴可以通过调节SCF/c-kit信号通路，缓解肝硬化腹水伴随的胃肠动力障碍[56]。天泰胶囊可以通过上调SCF/c-kit信号通路、鸟苷酸环化酶/C-cGMP信号通路，缓解洛哌啶胺导致的便秘[28]。枳实消痞汤可以通过阻断mTOR信号通路缓解FD[57]。

2.8 其他作用机制不明药物

有一些药物虽然被报道对胃肠动力有调节作用，但对于其机制研究还较少，尚不明确其作用靶点，如四逆散汤对FD有改善作用[58]，复方丹参汤和大承气汤连用对豚鼠有通肠效果[59]。此外，甘草三汤、香砂六君子颗粒、加味六君子汤、柴胡疏肝散等也对胃肠动力紊乱有治疗作用。

3 结语及展望

综上所述，基于传统中医的经验，结合基础研究及临床应用，多种中药被证实对胃肠动力紊乱疾病有治疗作用。其中，大部分药物通过改善胃肠道病理改变及化学物质，包括激素、肽、神经递质等的表达发挥作用，研究较多的是MTL、GAS、VIP、NO、5-HT等。部分药物通过钙离子、α、β受体通道作用于胃肠道自主节律细胞ICC，还有部分药物通过改善炎症环境，调控代谢通路、信号通路，调节肠道微生物组成来治疗胃肠动力紊乱疾病。值得一提的是，有多种药物具有多靶点多机制特性，如厚朴、半夏泻心汤、左金丸、参苓白术散、藿香正气水、炸苍术等，这将为其更广泛地应用提供理论基础。

虽然对于中药治疗胃肠动力紊乱已经有一定的认识及应用，但是还缺乏深入的研究，文献检索中，大部分药物都只有少量文献报道，甚至单篇文献报道，对于其疗效及机制研究缺乏多重验证。其中枳实、白术报道较多，包括多种复方制剂中都有二者参与，提示他们对胃肠动力紊乱疾病疗效的确定性较高。为促进中药更广泛、安全地应用于临床治疗中，后续研究者们需对其疗效、毒性、机制做更深入的评估。