依那普利联合胺碘酮对阵发性心房颤动病人P波离散度及血清CTGF及MMP-9表达的影响

程 帅，梁善福，陈丰毅，孙 运

心房颤动是临床常见的心律失常之一，主要好发于老年人群，大多数病人同时合并有心血管疾病，如心力衰竭、高血压、冠心病等，心房颤动根据发作时间和发作频率可以分为阵发性心房颤动、永久性心房颤动、持续性心房颤动等，阵发性心房颤动是心房颤动最常见的类型之一，主要临床症状包括心悸、胸闷不适、头晕等，可反复发作，如不积极治疗则可能发展为永久性心房颤动或者持续性心房颤动[1-2]。阵发性心房颤动会导致血液淤积于心脏，促进血栓形成，血栓运行至小动脉，栓塞于小动脉，导致脑梗死、心肌梗死等，严重危害病人的生命健康，具有较高的致残率和死亡率[3]。

目前，心房颤动病人主要的治疗方式为复律、抗凝、控制心率，其中，最常见的复律药物是胺碘酮，不仅可以转复心房颤动心律为窦性心律，而且可有效控制心室率，但长期随访发现单独使用胺碘酮会增加病人的复发率，血管紧张素转换酶抑制剂能够改善心排血量，延缓心房重构，可有效降低心脏负荷[4]。P波离散度(Pd)是指最大P波时限(Pmax)与最小P波时限(Pmin)的差值，主要反映左心房电重构和结构重构，结缔组织生长因子(CTGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)参与心房重构的过程，研究发现，CTGF、MMP-9水平与左房内径呈正相关，是影响心肌间质重构的重要因素[5]。本研究旨在探讨依那普利联合胺碘酮对阵发性心房颤动病人Pd及血清CTGF、MMP-9表达的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2020年3月于我院就诊的阵发性心房颤动病人150例为研究对象，根据随机数字表法分为观察组(75例)与对照组(75例)。两组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究经我院伦理委员会批准，病人及其家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合阵发性心房颤动的诊断标准[6]；②美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级低于Ⅲ级[6]；③年龄≥18岁；④病人自愿参加本研究，依从性良好；⑤病人临床资料完整。排除标准：①持续性或永久性心房颤动；②入组3个月内服用相关药物；③合并病态窦房结综合征、甲状腺功能亢进、扩张型心肌病、急性心包炎、房室或束支阻滞；④左心室内径≥55 mm；⑤合并其他系统严重病变、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病；⑥对本研究药物过敏；⑦哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法 两组均给予常规治疗。对照组采用盐酸胺碘酮片(上海信谊药厂，规格：每片0.2 g)治疗，第1周600 mg/d，第2周400 mg/d，之后200 mg/d。观察组在对照组治疗基础上加用马来酸依那普利片(上海现代制药，规格：每片10 mg)，第1天2 mg，第2天3 mg，之后4 mg/d。疗程均为6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能指标 治疗前后测定心功能指标，包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)。仪器采用美国通用彩色超声心动图仪，型号ViVid7。

1.4.2 心电图指标 治疗前后进行动态心电图检查，记录1个月内阵发性心房颤动发作次数、持续时间和平均心率。

1.4.3 P波改变情况 治疗前后病人窦性心律时，取平卧位描记同步12导联体表心电图，每份记录不少于10次心脏搏动，取图形清晰、基线平稳的心动周期，P波时限是P波偏离等电位线起点到回到终点的时限，每导联需连续测量3个P波时限，并取其平均值，测量出Pmax、Pmin和Pd。

1.4.4 血清CTGF、MMP-9 分别于治疗前后抽取病人空腹外周静脉血5 mL，3 000 r/min离心30 min后，静置取上清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清MMP-9、CTGF水平。CTGF试剂盒由美国Cusabio公司提供，MMP-9试剂盒由美国R&D公司提供。

1.5 临床疗效 由专业的心内科医师评价临床疗效。无效：心房颤动持续时间和发作次数无明显改善甚至加重，临床症状、动态心电图或心电示波观察疗效无改善；有效：胸闷、头晕、心悸等临床症状有所减轻，动态心电图或心电示波观察疗效有所改善，心房颤动发作频率与治疗前相比降低一半以上；显效：胸闷、头晕、心悸等临床症状消失，动态心电图或心电示波观察疗效显著改善，心房颤动发作频率由频发转为偶发。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率为89.33%，对照组总有效率为68.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组心功能指标比较 治疗前，两组LVEDD、LVESD、LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEDD、LVESD降低，LVEF升高，观察组改善程度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心功能指标比较 (±s)

2.3 两组心电图指标比较 治疗前，两组心房颤动发作次数、持续时间、心率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组心房颤动发作次数、持续时间及心率均降低，且观察组较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组心电图检测指标比较 (±s)

2.4 两组P波改变情况比较 治疗前，两组Pmax、Pmin、Pd比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Pmax、Pmin、Pd均降低，且观察组降低程度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组P波改变情况比较 (±s)

2.5 两组血清CTGF、MMP-9水平比较 治疗前，两组CTGF、MMP-9水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CTGF、MMP-9均降低，且观察组降低程度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组血清CTGF、MMP-9水平比较 (±s)

3 讨 论

阵发性心房颤动是临床常见的心律失常之一，主要发病机制为高血压、冠心病等老年慢性疾病易引发心室肥厚和左心房负荷增加，进一步使心房发生扩张，导致心房组织纤维化、血管紧张素系统激活和血管紧张素转换酶表达增加，促进心肌成纤维细胞增生和胶原合成增加，进一步加重心房结构重构和电重构，导致心脏节律异常、心房无效收缩、心室率增加、心室射血功能异常，从而导致充血性心力衰竭[7-8]。目前，阵发性心房颤动的治疗主要有导管消融、药物治疗等，但是大部分病人由于年龄、基础疾病等原因只能采用药物复律治疗，故老年人群多采用复律药物治疗[9]。胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物之一，可有效降低窦房结的自律性，延长心室肌动作电位时程和有效不应期，减缓心室传导速度，依那普利通过抑制血管紧张素转换酶，延缓心肌重构，降低心脏负荷，具有一定的临床疗效[10]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，且治疗后心房颤动发作次数、持续时间及心率均降低，且观察组降低程度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明相比于单独使用胺碘酮，依那普利联合胺碘酮治疗阵发性心房颤动的疗效更佳，能降低心房颤动发作次数和持续时间，降低心率。胺碘酮能够阻断钾离子通道，降低窦房结的自律性，延长心室肌动作电位时程和有效不应期，减缓心室传导速度，发挥抗心律失常作用，但临床研究发现单独应用胺碘酮治疗阵发性心房颤动时有效率只有60%左右，且心房颤动的复发率较高，而联合血管紧张素转换酶抑制剂依那普利能够起到治疗心房颤动的作用[11-12]。依那普利能够通过抑制血管紧张素转换酶的活性，抑制醛固酮激素的分泌，发挥控制心室率、改善心房重构、降低心房颤动发作时间和发作频率的作用[13]。王清鹏等[14]研究发现血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利能有效降低阵发性心房颤动的发作频率，改善心房重构，进而提高临床疗效，与本研究结果一致。本研究结果显示，治疗后两组LVEDD、LVESD、Pmax、Pmin、Pd均降低，LVEF均升高，且观察组改善程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。LVEDD、LVESD反映了左心室大小，LVEF反映心室射血功能，Pmax、Pmin、Pd可通过测量心电图上P波得出，一定程度反映阵发性心房颤动病人心房重构。表明依那普利联合胺碘酮可改善病人心室重构与心室射血功能。有研究发现，心房重构是心房颤动的电生理学基础，心房颤动反复发作不仅会导致心房室壁肥厚和心房内径扩大，而且会使心房正常的传导功能和有效不应期异常，使得心房电活动不均一性和异质性增加，从而导致心房电重构，在心电图上表现为Pd增加[15]。依那普利可调节肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，降低心脏自主神经张力，延缓心脏重构，改善心肌能量代谢，降低Pd，发挥抗心律失常作用[14]。

CTGF是细胞纤维化的重要刺激因子，不仅可以增强胶原合成和分泌能力，而且能促进成纤维细胞增殖分化。研究发现，CTGF在心房纤维化和心房重构的过程中发挥重要作用，且与心房纤维化面积呈正相关[16]。MMP-9是基质金属蛋白酶家族成员之一，主要发挥调节胞外基质的作用，广泛参与心血管疾病发生和发展，促进心房重构和心房颤动的发生[17]。本研究结果显示，治疗后两组CTGF、MMP-9均降低，且观察组降低程度较对照组明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明依那普利联合胺碘酮可降低CTGF、MMP-9的表达。分析其原因可能为依那普利阻断了血管紧张素转换酶的作用，降低血管紧张素等对心脏的刺激作用，逆转心房重构现象，降低心房纤维化程度，最终降低CTGF、MMP-9的表达水平。

综上所述，依那普利联合胺碘酮治疗阵发性心房颤动疗效较好，能降低心房颤动发作次数和持续时间，降低心率和Pd，改善病人心室重构和心室射血功能，降低CTGF、MMP-9的表达。