IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑疗效的系统评价

卢改会　李涛

[摘要]目的：系統评价IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的效果。方法：对6个在线数据库（PubMed、Web of science、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、万方）进行全面的文献检索。检索文献在2020年3月前发表，于2020年3月完成建库。纳入以亚洲Fitzpatrick Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ皮肤类型黄褐斑患者为研究对象，比较IPL/激光联合氨甲环酸与单用IPL/激光或氨甲环酸的治疗效果。使用Newcastle-Ottawa量表（The newcastle-ottawa scale，NOS）评估纳入研究的质量，使用RevMan 5.0 软件对MASI值进行Meta分析。结果：共纳入8个病例对照研究，包括599例黄褐斑患者的642例面部皮肤（其中43例患者为自身对照），试验组278例，对照组364例。经Meta分析，韩国和泰国的研究：联合应用与单用对改善m MASI值无差异[OR=-0.30，95%CI（-0.65，0.05），P=0.09]和[OR=-0.13，95%CI（-0.58，0.32），P=0.58];中国的研究：IPL/激光联合氨甲环酸与单用IPL/激光改善m MASI值有明显差异，前者较后者疗效更佳[OR=-2.31，95%CI（-3.75，-0.87），P=0.002];IPL/激光联合口服氨甲环酸与口服氨甲环酸对改善m MASI值有明显差异，前者优于后者[OR=-1.03，95%CI（-1.14，-0.92），P<0.00 001]。结论：研究对象为中国黄褐斑患者IPL/激光联合氨甲环酸较单用IPL/激光或氨甲环酸更能有效改善m MASI值，研究对象为韩国、泰国黄褐斑患者的研究两种治疗无统计学差异。受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚需大量高质量的随机对照试验验证。

[关键词]强脉冲光;激光;氨甲环酸;黄褐斑;Meta分析

[中图分类号]R758.4+2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）01-0053-05

Systematic Evaluation of the Therapeutic Effect of IPL / Laser Combined with Tranexamic Acid on Chloasma

LU Gaihui1，LI Tao2

（1.Department of Plastic Surgery;2.Phase I Clinical Ward，the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan，China）

Abstract： Objective  Systematic evaluation of the therapeutic effect of IPL / laser combined with tranexamic acid on chloasma. Methods  Comprehensive literature retrieval of six online databases （PubMed， web of science， EMBASE， Cochrane Library， CNKI， Wanfang）. All included literature will be published before March 2020. To compare the therapeutic effect of IPL / laser combined with tranexamic acid with that of IPL / laser alone or tranexamic acid alone in Asian Fitzpatrick Ⅲ， Ⅳ and Ⅴ skin type chloasma patients. The Newcastle Ottawa scale （NOS） was used to evaluate the quality of the study， and Revman 5.0 software was used to conduct a meta-analysis of the Masi value. Results Eight case-control studies were included， including 599 chloasma patients （278 in the experimental group and 364 in the control group， including 43 in the self-control group）. According to the Meta-analysis， there was no difference between the combined application and the single application in improving the mMASI value [OR =-0.30， 95% CI （- 0.65， 0.05），P =0.09] and [OR= -0.13， 95% CI （- 0.58， 0.32， P=0.58）. The Chinese study showed that there was significant difference between IPL / laser combined with tranexamic acid and IPL / laser alone in improving mMASI， the former was better than the latter [OR = -2.31， 95% CI （- 3.75， - 0.87）， P = 0.002]. There was a significant difference in the improvement of mMASI between the combination of IPL / laser and oral tranexamic acid [OR = -1.03， 95% CI （- 1.14， - 0.92）， P<0.00 001]. Conclusion The subjects of this study were Chinese chloasma patients with IPL / laser combined with tranexamic acid， which could improve the mmasi value more effectively than IPL / laser alone or tranexamic acid alone. The subjects of this study were Korean and Thai chloasma patients with no statistical difference between the two treatments. Limited by the quality and quantity of the included studies， the above conclusions need to be verified by a large number of high-quality randomized controlled trials.

Key words： intense pulse light; laser; tranexamicacid; chloasma; Meta analysis

黄褐斑是一种获得性色素增多性疾病，常发生于亚洲人、非洲人、西班牙人及中东地区的青中年女性面部[1]。遗传、基因易感性及雌激素可能是黄褐斑的发病因素，妊娠、紫外线照射及避孕药可加重病情[2]。其病理表现为在表皮各层细胞中均有黑色素增多，表皮黑素细胞的数量正常或增多，体积增大，树突显著等，显示黑素细胞异常活跃，真皮层嗜黑素细胞增加[3]。因此，治疗应以促进黑色素代谢，降低黑素细胞活性为目的。IPL不破坏黑素颗粒，但可促进含有黑素颗粒角质形成细胞的代谢[4-5]。调Q激光可选择性地爆破细胞内或细胞间的黑素颗粒，利于吞噬及排出。Q开关694nm红宝石点阵激光可分段式选择性爆破黑素颗粒，同时可避免或减少对黑素细胞的激活[6-7]。氨甲环酸通过抑制血浆酶原激活体使酪氨酸酶失活，进而抑制色素生产并消退色素[8]。上述三种方法治疗黄褐斑的作用机制不同，理论上讲可以互相结合，提高疗效。本文旨在大量阅读国内外相关文献的基础上，将近年来IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效和安全性进行系统评价。

1  资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究类型：纳入研究设计为IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的病例对照试验。语种限定为英文和中文。

1.1.2 研究对象：亚洲、非洲、西班牙及中东地区的有色人群，种族、性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施：试验组采用IPL/激光联合氨甲环酸，对照组单用IPL/激光或氨甲环酸。

1.1.4 结局指标：主要结局指标为mMASI评分（Modified melasma area and severity Index，mMASI）;次要结局指标为患者满意度，不良反应，安全性。

1.2 检索策略：由两名研究者独立检索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane图书馆、CNKI及万方数据库。检索策略如下：英文数据库以“IPL”OR“laser”AND “tranexamic acid”AND“chloasma”、OR“melasma”等为检索词;中文数据库以“IPL”或“激光”和“氨甲环酸”和“黄褐斑”等为检索词。必要时检索纳入文献的参考文献。

1.3 纳入和排除标准：根据PICOS原则制定纳入和排除标准。纳入标准：①研究对象为人类;②研究方案为IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的随机或半随机病例对照研究;③结果以mMASI评分评价疗效;④计算比值比（OR）和95%置信区间（95% CI）的可用数据。排除标准：①研究对象为非人类;②重复文献;③数据不完整。

1.4 数据提取：由两名研究员独立从候选纳入文献中提取所有必要的数据。如有争议，双方讨论解决，若仍有争议向第三方咨询。

1.5 质量评价：根据NOS评价纳入文献的研究质量。采用“评分系统”从三个方面对每个纳入研究进行评判：病例组和对照组的选择（0～4分）;病例组和对照组的可比性（0～2分）;确定纳入研究的暴露程度（0～3分）。评分≥5分为优质。

1.6 统计学分析：本荟萃分析是依据PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）采用定性分析与定量分析相结合的方式[9]。定性分析：描述每项纳入研究的特征。将研究对象、试验方法、干预措施及研究结果等予以总结并制成表格，便于观察纳入研究的一般情况如：研究方法科学性及不同研究之间的差异，便于规划定量合成和结果解释。定量分析：连续性变量采用加权均数差和95%CI来表示，用χ2和I2定性及定量评估各研究间的异质性，检验水准α=0.1，合并效应量后的假设检验水准为α=0.05[10]。必要时根据研究对象的地域特点、干预措施等进行亚组分析。若纳入研究存在较大的异质性（P<0.10，I2>50%）采用随机效应模型进行Meta分析;若纳入研究有足够的相似性（P≥0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型[11]。所有统计分析使用 RevMan 5.0 软件进行。

2  结果

2.1 文献检索流程及结果：PubMed、Web of science、Embase、Cochrane图书馆、CNKI、万方及百度学术初检出文獻263篇，经阅读标题和摘要后排除239篇文献，排除文献包括重复，诊断为非黄褐斑，综述及非病例对照研究。阅读全文后排除16篇，排除文献包括数据不完整，统计方法不统一。最终纳入8篇病例对照研究进行荟萃分析。见图1。

2.2 纳入研究的一般情况及质量评价：纳入599例黄褐斑患者的642例面部皮肤为研究对象（其中43例患者为自身对照），试验组278例，对照组364例。其中2篇为自身半脸随机对照研究[12-13]，1篇为回顾性病例对照研究[15]，其余为随机病例对照研究[14，16-19]。所有研究对象均来自亚洲，皮肤类型均为Fitzpatrick Ⅲ～Ⅴ型（见表1）。使用NOS量表对纳入文献的研究质量进行评估（见表2）。

2.3 纳入研究偏倚风险评估：见图2。

2.3.1 随机分配方法：7项研究提到采用随机分配并描述产生随机序列的方法，发生选择性偏倚的可能性低。1项回顾性队列研究未采用随机分配原则。

2.3.2 分配隐藏：纳入研究均为提及随机分配隐藏，有选择性偏倚的中度可能性。

2.3.3 盲法：所有纳入研究均未提及参与者及研究对象的盲法，有发生实施偏倚的中度可能性。4项研究使用评估者盲法，测量偏倚的可能性低。4项未提及评估者盲法，有测量偏倚的重度可能。

2.3.4 退出/失访：3项研究的失访率/剔除率/退出率低10%，发生损耗性偏倚的可能性低，其余研究未有研究对象失访/剔除/退出。

2.4 敏感性分析和发表偏移：采用遗漏一项灵敏度分析检验纳入研究结果的稳定性和可靠性。将所用纳入研究进行合并荟萃分析与单独合并泰国、韩国/中国的研究I2和P的显著性改变，提示纳入中英文研究异质性较大，需进行亚组分析。

2.5 效果评价

2.5.1 干预措施对黄褐斑m MASI的影响：8项研究均报告了黄褐斑治疗前后m MASI评分。因部分文献缺乏治疗前后m MASI差值的报道，本研究均采用治疗后m MASI进行荟萃分析。将纳入的8项研究合并荟萃分析，结果显示IPL/激光联合氨甲环酸（局部/口服/注射）组m MASI值高于对照组（单用IPL/激光）[OR=-1.26，95%CI（-2.09，-0.43）I2=95%，P=0.003]，经遗漏一项灵敏度分析检验剔除异质性较大的1项研究，结果变化无统计学差异[OR=-0.66，95%CI（-1.11，-0.21）I2=81%，P=0.004]。将研究对象按地域进行亚组分析，分别合并研究对象为韩国、泰国女性黄褐斑患者的研究，干预措施：试验组为CO2点阵/IPL/Q1 064联合氨甲环酸（局部/口服/注射）;对照组为单独应用CO2点阵/IPL/Q1064。其中，Shereen等的研究根据干预措施分两组进行荟萃分析。Meta分析结果显示m MASI下降度在试验组和对照组之间差异无统计学意义[OR=-0.30，95%CI（-0.65，0.05），P=0.09]和[OR=-0.13，95%CI（-0.58，0.32），P=0.58]。合并研究对象为中国女性黄褐斑患者的研究，干预措施：试验组为IPL/Q1 064/1 540点阵联合氨甲环酸（局部/口服）;对照组为单独应用IPL/Q1 064/1 540点阵。结果显示前者较后者对改善m MASI值有明显差异，前者优于后者[OR=-1.03，95%CI（-1.14，-0.92），P<0.00 001]（见图3）。合并研究[18-19]，结果显示m MASI下降度在IPL/非剥脱点阵联合口服氨甲环酸组大于单独口服氨甲环酸组[OR=-0.97，95%CI（-1.04，-0.90）I2=0，P<0.00 001]（见图4）。

2.5.2 安全性评价：纳入研究均对研究对象进行了随访，尽管随访时间不一致，但各研究随访期内均未發现严重不良反应。IPL/激光联合氨甲环酸与单用IPL/激光或氨甲环酸治疗黄褐斑均是安全的。

3 讨论

3.1 效果评价：本研究从治疗后mMASI值的下降程度评价IPL/激光联合氨甲环酸与单用IPL/激光或氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效。经Meta分析，结果显示纳入文献异质性较大（I2=94%），但研究结果显示，IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑较单独使用IPL/激光能更好地降低m MASI值[OR=1.19，95%CI（0.74，1.92）]。将研究对象按地域来源进行亚组分析，结果显示：韩国、泰国的研究结果是一致的（异质性检验I2=0），IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑较单独使用IPL/激光能更好地降低m MASI值。研究对象来自中国的研究异质性较大（I2=97%），但Meta分析显示：IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑较单独使用IPL/激光能更好地降低m MASI值[OR=1.19，95%CI（0.74，1.92）]。将IPL/激光联合口服氨甲环酸治疗黄褐斑与单独口服氨甲环酸进行亚组分析，结果显示IPL/激光联合口服氨甲环酸更能有效改善m MASI。

3.2 本次研究的局限性：本系统评价纳入的研究随访时间不统一，mMASI的测量时间不统一，未对IPL/激光或氨甲环酸治疗黄褐斑的远期疗效进行评估，在一定程度上影响结果的可靠性。一项纳入研究为回顾性病例对照研究[15]，未遵循随机分配的原则。所有纳入研究均未提及干预措施实施时是否对研究对象进行盲性试验。样本量偏小， 影响结果的真实性和可靠性。纳入研究未根据黄褐斑色素的层次选择特定波长的IPL/激光进行特异性治疗。

3.3 对实践的意义：本系统评价显示对韩国和泰国的研究对象，IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑与单独使用IPL/激光治疗黄褐斑比较，对改善mMASI的差别无统计学意义。对中国的纳入研究对象，IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑较单独使用IPL/激光治疗黄褐斑更能有效改善m MASI值。研究对象的地域特点可能影响mMASI的基线值，研究实施过程及数据整理分析的严谨性均可能是该系统评价结果的主要因素。鉴于以上原因，本系统评价不对IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑与单独使用IPL/激光治疗黄褐斑的疗效优势提出建议。需要更多高质量的病例对照研究更新Meta分析。

3.4 对今后研究的意义：笔者临床工作中发现黄褐斑是否需按进展期、稳定期及消退期进行分类，不同时期对IPL/激光治疗的反应性及治疗后的复发情况是不同的。本系统评价纳入的研究设计未考虑IPL/激光波长及作用层次，未根据IPL、激光、氨甲环酸的作用机制对黄褐斑进行分类别治疗，结果的整理分析未考虑其远期疗效。治疗后对于黄褐斑复发因素如情绪、熬夜、日晒、雌激素水平等未进行规范控制。以上因素可影响结果的真实性和可靠性。因此，对IPL/激光联合氨甲环酸的疗效优势评价仍需要进行大规模、多中心、随机对照试验。在干预实施前应对黄褐斑行皮肤共聚焦显微镜及Wood氏灯检查，明确色素层次及嗜黑色细胞的状态，做好m MASI评分，以便个体化的选择相应波长的IPL或激光。为IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的效果提供更真实、可靠的数据。

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[收稿日期]2020-11-11

本文引用格式：卢改会，李涛.IPL/激光联合氨甲环酸治疗黄褐斑疗效的系统评价[J].中国美容医学，2022，31（1）：53-57.