以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术修复药物相关颌骨坏死手术后上颌骨缺损的临床应用

郭玉兴 赵宁 王佃灿 王洋 郭传瑸

1.北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科，北京100081；2.国家口腔医学中心 国家口腔疾病临床医学研究中心 口腔生物材料和数字诊疗装备国家工程研究中心 口腔数字医学北京市重点实验室，北京100081

长期应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物可以引起药物相关颌骨骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），近年来此类病例在口腔颌面外科的临床工作中越来越常见[1]。MRONJ在下颌骨多发，而发生在上颌骨的MRONJ，常因手术后软组织愈合不佳而出现口腔-上颌窦瘘，造成患者生活质量下降[2-3]。笔者尝试采用以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术修复MRONJ患者手术后的上颌骨缺损，临床效果满意，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 纳入病例

将2020年7月—2021年3月北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科四病区采用以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术修复上颌骨缺损的10例MRONJ患者纳入研究，对患者的基本临床资料（包括原始疾病及用药情况）、临床症状、影像特征、手术治疗效果、疼痛及功能状态评价等进行回顾性分析。

MRONJ的诊断标准参照2014年美国口腔颌面外科医师协会给出的定义：1）以往或目前正在应用抗骨吸收或抗血管生成药物；2）在口内骨暴露或经过口内、外瘘口可以探及骨面，骨不愈合的时间超过8周；3）颌骨未曾接受过放疗或无明确的颌骨转移灶。需要全部满足以上3条内容才能诊断为MRONJ[4]。

纳入标准：1）上颌骨MRONJ，患者有抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物用药史；2）身体可以耐受手术；3）接受以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术治疗方案；4）签署知情同意书。排除标准：1）口腔内软组织缺损较大，无法一期封闭创口；2）全身情况差，不能耐受手术；3）患者手术后失访。

所有患者术前均常规行CT及曲面体层片检查，CT评价上颌骨死骨分离及上颌窦内软组织状态，曲面体层片评价牙根、牙槽骨状态。

1.2 手术治疗

预防应用抗生素：术前1 d开始应用抗生素（以头孢类抗生素为主，头孢类抗生素过敏者可选用阿奇霉素），术后再继续用5～7 d。

手术操作如下（图1）。

图1 带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术手术操作过程示意图Fig 1 Schematic diagram of surgery process of double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad

1）切口设计：根据MRONJ坏死骨位置设计角形切口，前端切口位于正常牙齿的颊侧牙龈缘，后端沿颊侧牙龈缘向后延伸至上颌结节。

2）上颌骨部分切除：设计为颊侧黏骨膜瓣的部位以1%～2%利多卡因局部浸润麻醉；仔细分离黏骨膜达正常骨范围；拔除不能保留的患牙；应用高速动力钻和骨凿于死骨范围外0.5 cm进行上颌骨部分截骨（图1a）。如果坏死骨范围靠后接近翼突，需要同时切除蝶骨翼突下段骨质。

3）检查骨面血运：观察截骨面是否有正常血液流出，如果血运不佳，可以利用高速动力钻进一步磨除骨质直至血运状态正常。

4）上颌窦炎症软组织处理：如果经过步骤2和3上颌窦腔已经开放，用刮匙将上颌窦内炎性软组织去除，但需要保留上颌窦黏膜。刮除炎症时需要控制力度。

5）带蒂颊脂垫制备：确认腮腺导管口位置，于牙槽嵴顶切口经上颌结节外侧向后、向外延伸，上颌骨表面分离黏骨膜瓣，上颌结节水平向后切开颊侧黏骨膜，钝性分离黏骨膜以保护腮腺导管，可见包绕颊脂垫体部韧性软组织被膜，利用组织镊轻柔提起颊脂垫被膜，钝性分离松解颊脂垫体部和颊突，以颞突、翼突及翼腭突为蒂，制备带蒂颊脂垫瓣，向上颌骨缺损区旋转（图1b）。

6）第一层软组织封闭：冲洗上颌骨切除后创面，将颊脂垫向前牵拉、平铺于上颌骨骨缺损位置，褥式缝合颊脂垫分别锚定在颊、腭侧骨膜上，使颊脂垫与邻近黏骨膜紧贴在一起（图1c）。

7）第二层软组织封闭：剪除颊、腭侧严重炎症的黏膜组织，对位缝合伤口。如果张力较大，可先行颊侧黏骨膜松解、减张后再关闭伤口（图1d）。

1.3 术后随访及评价

术后2周、1月、2～3月复诊随访，查看患者口腔内软组织伤口愈合情况，是否有伤口开裂、脂肪液化、感染。随访过程中出现MRONJ复发的判断标准：口内颌骨暴露或经过口内、外瘘口可以探及颌骨骨面，且不愈合时间超过8周。

疼痛及功能状态评价：分别于术前1 d及术后2～3月采用疼痛评估视觉模拟评分量表（visual an‐aloguescale，VAS）和Karnofsky功能状态评分（Karnofsky performancestatus，KPS）进行问卷调查。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0软件进行统计，独立样本t检验判断患者手术前后的疼痛、功能状态差异，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 患者基本资料

患者的基本资料见表1。10例患者中，女性7例，男性3例；年龄36～72岁，平均60.4岁（中位年龄64岁），其中≥60岁的患者8例。10例患者中，乳腺癌5例，肺癌2例，前列腺癌、肾癌和多发性骨髓瘤各1例。10例患者均应用了唑来膦酸，平均用药时间为34月（4～96月），3例患者同时应用了抗血管生成药（阿西替尼、安罗替尼、贝伐珠单抗）；部分患者还不同程度地应用了性激素抑制剂（如比卡鲁胺、那曲唑）、糖皮质激素（醋酸泼尼松）和其他抗癌药物。2例患者伴发糖尿病、高血压，3例患者伴发甲状腺素水平低下（应用左甲状腺素钠调节）。

表1 带蒂颊脂垫双层软组织封闭技术修复MRONJ术后上颌骨缺损患者的基本资料Tab 1 Basic data of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

2.2 颌骨坏死临床症状及影像特征

10例患者颌骨坏死的临床症状及影像特征见表2。10例患者中，6例患者出现颌骨暴露，4例出现牙龈软组织瘘管，出现临床症状的平均时间为5.6月（2～12月）。5例患者有拔牙史，3例患者根尖周炎（2例曾行根管治疗），1例牙周炎，1例牙齿自然脱落。4例牙龈软组织瘘管患者中，原发疾病为乳腺癌3例，多发性骨髓瘤1例；3例无拔牙病史。6例颌骨暴露患者中，4例有拔牙史，2例无拔牙史。

表2 带蒂颊脂垫双层软组织封闭技术修复MRONJ术后上颌骨缺损患者的临床症状及影像特征Tab 2 Clinical symptoms and imaging features of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

10例患者的病变位置均为上颌后牙区。曲面体层片上表现为患牙或拔牙窝附近骨吸收明显，周围为弥漫性骨质密度增加，上颌窦轮廓不清，并多伴有上颌窦区域密度增加（图2）。多数患者的CT影像上可见上颌窦底附近有死骨分离现象，上颌窦腔被炎性软组织充满（图2、3）。

图2 病例3术前影像资料Fig 2 Preoperativeimaging dataof case3

2.3 手术治疗效果

10例患者的治疗及预后见表3。所有患者均密切随访，最长9月，最短2月，平均随访时间5.1月。术后2周口腔黏膜软组织肿胀明显减轻，术后1月口腔内创口基本愈合。随访期内8例患者一期愈合，患者口腔内临床症状明显改善，术后2～3月CT检查显示上颌窦软组织炎症缓解。1例患者术后2周颊脂垫部分坏死，经黏膜伤口处排出，2周后瘘口自行封闭。1例患者术后2月MRONJ症状复发，手术处偶尔肿胀、流脓，采用相同方式再次手术后不适症状完全缓解。

表3 带蒂颊脂垫双层软组织封闭技术修复MRONJ术后上颌骨缺损患者的治疗及预后Tab 3 Treatment and prognosis of patients with double-layer soft tissue closure technique based on pedicled buccal fat pad for repairing maxillary defects after MRONJ surgery

2.4 疼痛及功能状态评价

患者术前VAS量表疼痛平均评分为5.4，术后平均评分为0.7，术后较术前疼痛得到明显缓解（P<0.001）（图4a）。患者术前KPS平均评分为73，术后平均评分为90，术后功能状态较术前得到明显改善（P<0.001）（图4b）。

图4 手术前1 d及手术后患者疼痛及功能状态评价Fig 4 Evaluation of the patient’spain and functional statusbefore and after the operation

3 讨论

MRONJ目前已成为口腔临床工作中越来越常见的一类疾病，主要表现为软组织瘘管、坏死颌骨暴露、软组织肿胀、流脓，同时还可伴有下颌骨骨折、口腔上颌窦瘘，患者生活质量严重下降[5]。抗骨吸收或抗血管生成药物是MRONJ的重要致病因素，患者一旦出现MRONJ，肿瘤内科医生和患者本人多倾向于停止应用以上药物，而这可能会加重患者的原发疾病（如肿瘤骨转移加速）[2,4,6]。

肿瘤患者静脉应用二膦酸盐药物后颌骨坏死的患病率为0%～6.7%（多数为1%～3%），应用地舒单抗药物后颌骨坏死的患病率为0.7%～1.7%[7]。应用唑来膦酸和应用地诺单抗患者发生颌骨坏死的风险相近。本组10例患者均有静脉应用唑来膦酸用药史，最短用药时间4个月（病例9），但该患者同时应用贝伐珠单抗，提示联合应用唑来膦酸和抗血管生成药物可能会缩短MRONJ的发生时间。

MRONJ的发生部位特点为下颌骨多于上颌骨（下颌骨65%，上颌骨28.4%，上下颌骨6.5%，其他部位0.1%），而且更容易出现在覆盖颌骨黏膜较薄的部位（如隆突、外生骨疣和下颌舌骨嵴等处）[7]。笔者前期研究[5]也表明，MRONJ发生在上颌骨明显少于下颌骨。本研究患者数据提示，拔牙创不愈合可能引起颌骨暴露或牙龈软组织瘘管，进而形成上颌骨MRONJ；不拔牙患者（病例3、6、7、10）也可因为牙齿根尖炎症或牙周炎症产生颌骨暴露或牙龈软组织瘘管而形成MRONJ。颌骨病灶内细菌积聚，可促进炎症通路的改变，进而促进MRONJ疾病进展[8]。2018年，学者[9-10]报道化疗前处理口腔内牙齿炎症后，患者颌骨坏死的发生率明显降低。另有学者[11]利用小鼠动物模型证实了积极处理牙齿炎症有助于减轻MRONJ的发生。

上颌骨MRONJ主要发生在后牙区。曲面体层片上主要表现为病灶牙/拔牙窝附近骨质吸收，该区域外周常为高密度骨包绕，同时上颌窦轮廓不清晰，对应上颌窦腔密度增高。CT影像常表现为邻近上颌窦底的死骨分离，上颌窦腔被炎性软组织充满。CT比曲面体层片更有利于观察到上颌骨MRONJ的影像特征[12]。

发生在上颌骨的MRONJ可以通过上颌骨切除缓解炎症，上颌骨切除后容易造成上颌窦腔开放，而长期牙槽骨炎症状态会导致病变颊侧、腭侧黏膜水肿、质地变脆，如果术中直接将颊侧、腭侧黏膜拉拢缝合，因黏膜下方缺少骨性支撑，且软组织愈合能力差，极易出现口腔上颌窦瘘，造成患者进食、言语功能障碍。以往有报道[13]利用颊脂垫修复口腔肿瘤术后上颌骨缺损，但其很少在上颌骨MRONJ患者中应用。这主要是担心应用颊脂垫瓣后发生颊脂垫脂肪液化坏死，最终出现口腔上颌窦瘘。笔者在临床上对颊脂垫瓣修复技术进行改良，采用以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术，初步临床应用效果满意，可有效封闭口腔-上颌窦。此项技术成功的主要原因是利用颊侧、腭侧黏膜将颊脂垫进行锚定固位，颊脂垫除了可以借蒂部维持血运，还可以借助其与颊侧、腭侧骨膜组织贴合补给颊脂垫的血运。同时，在颊脂垫口腔侧利用颊侧、腭侧黏膜进行第二层软组织封闭，减少口腔环境对颊脂垫的影响。

有研究认为对上颌窦腔内黏膜应进行彻底刮治，以充分去除炎症。笔者的临床经验表明，只将上颌窦腔内肿胀的炎性软组织去除即可，保留上颌窦黏膜可能对维持上颌窦的通气功能有益。本研究结果表明，采用以带蒂颊脂垫为基础的双层软组织封闭技术可有效修复MRONJ术后的上颌骨缺损，避免口腔-上颌窦瘘。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。