软骨母细胞瘤骨膜反应的影像学及临床病理研究

方三高，印洪林，袁 菊，史玉振，陆珍凤，肖 蔚，于 波，季学满，周晓军

(临床研究)

软骨母细胞瘤骨膜反应的影像学及临床病理研究

方三高，印洪林，袁 菊，史玉振，陆珍凤，肖 蔚，于 波，季学满，周晓军

目的 软骨母细胞瘤(chondroblastoma，CB)骨膜反应影像与病理变化的研究，文献报道不多。文中观察CB的影像学、组织学及免疫表型变化，为肿瘤诊断提供病理依据。 方法 回顾性分析67例CB的临床及影像学资料，根据组织学和免疫组织化学，重点观察骨膜反应的基本病变。结论67例中32例出现骨膜反应(47.8%)，发生在长骨25例，扁骨7例。20例位于骨骺和骨端附近，其中髋关节周围17例，占53.1%。29例X线片示软组织肿胀，脂肪线模糊变形。25例CT检查见骨膜反应环绕肿瘤膨胀区外缘，局部形成线状或薄层骨质增生，4例出现皮质断裂或塌陷，3例形成软组织肿块。13例MRI显示长骨骨膜反应与骨皮质平行的薄层长T1、短T2信号，并可见骨皮质旁细线状高信号，横轴位上皮质低信号伴周围软组织的中等信号。组织学上骨膜反应的表现多种形态，其中32例见骨膜水肿，纤维组织和血管增生，18例表现多量炎细胞浸润并见形成淋巴滤泡，9例表现滑膜炎及17例层状骨膜新生骨形成。免疫组化显示CD34、CD105血管阳性，D2-40淋巴管阳性，未见肿瘤累及脉管。结果软骨母细胞瘤的层状骨膜反应常见，具有其特征性变化，认识其基本病理变化有助于软骨母细胞瘤的诊断。

软骨母细胞瘤;骨膜反应;病理;诊断

0 引 言

CB是一种少见的骨肿瘤，发病率仅占所有原发骨肿瘤的1%［1－2］，但其骨膜反应的发生率较高，在临床和影像上易被诊断为骨的其他病变甚至恶性肿瘤［3］，而有关CB骨膜反应的影像变化与病理改变的研究文献报道不多。本文拟探讨CB骨膜反应的影像、病理及相关的免疫表型特征，以提高人们对该类病变的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集南京军区南京总医院及泰州市人民医院1990年2月至2010年6月间收治和会诊的67例CB患者资料，全部病例均经病理组织学检查确诊。分析和对照影像学及病理学资料，对其中32例出现骨膜反应的病例进行影像学和病理组织形态及免疫组化观察。

1.2 方法 组织标本经4%甲醛液固定，对含骨组织标本经脱钙处理，常规脱水，石蜡包埋，4 μm切片，HE染色，光镜组织学观察。免疫组化部分采用EnVision法。所用抗体包括 D2-40、CD34、CD105 (抗体均为美国Dako公司产品)，操作步骤按照试剂盒说明书进行，用PBS代替一抗作空白对照，标记结果的阳性判断:以阳性细胞数占总细胞数比＞10%。

2 结 果

2.1 临床特点 32例有骨膜反应CB病例中，男21例，女 11例，男女比为1.9∶1.0。平均年龄(19.9±9.1)岁(12～75岁)，中位年龄19.5岁。其中15～25岁共26例，占全部病例的81.3%。发生于长骨25例(78.1%)，扁骨7例(21.9%)。髋关节周围包括股骨大转子17例，占53.1%。32例患者临床出现疼痛症状，其中13例首诊为关节炎，22例肿块局部有压痛，16例临近关节活动受限，3例为无症状体检中偶然发现。全部病例手术治疗后恢复，无并发症和死亡。

2.2 影像学检查 X线片显示29例CB软组织肿胀，皮下脂肪线外移，肌-脂间隙模糊、消失或变形。21例见骨膜新生骨呈层状，多位于骨质膨胀区外缘，与肿瘤轮廓大致平行，发生于长骨者向干骺端和骨干延伸，见图1。CT显示25例骨膜反应局部形成线状或薄层骨质增生，4例出现皮质塌陷或断裂，见图2。25例表现骨髓水肿改变，3例形成软组织肿块。干骺端骨膜反应较其他部位重，与其他部位相比关节周围软组织肿胀更为明显。水肿区显示组织结构外形增大，边缘模糊，密度减低;骨质硬化区见皮质增厚，密度明显增高。见图3。MRI显示13例干骺端边缘见与皮质平行的薄层线条状长T1、短T2信号，部分长管状骨T2WI及增强T1WI见骨皮质旁细线状高信号，横轴位上皮质低信号，而周围水肿组织形成中等信号，见图4。

图2 软骨母细胞瘤的CT平扫图Figure 2 Plain CT scan of the chondroblastoma

图3 软骨母细胞瘤CT平扫图Figure 3 Plain CT scan of the chondroblastoma

图4 软骨母细胞瘤的MRI冠状面T1WI图Figure 4 MRI coronal plane of the chondroblastoma

2.3 病理学检查

2.3.1 组织学 32例显示骨膜呈不同程度水肿、增厚，尤以疏松结缔组织如肌束间隙、关节囊血管周围、深筋膜及脂肪小叶间明显。18例关节周围病变中见多量淋巴细胞、浆细胞和其他炎细胞浸润，部分区淋巴细胞聚集并见淋巴滤泡形成，见图5。少数见淋巴细胞围绕血管排列呈"袖套样"结构，见图6。此外，血管增生，尤其毛细血管增生为明显、血管扩张充血，偶见血管炎性改变。多数病例出现纤维母细胞的增生，伴血管生长和淋巴细胞、浆细胞浸润，见图7。其中9例有骨膜慢性炎性改变。17例骨膜见新生的反应性骨形成，见图8。23例骨皮质增厚并硬化有嗜碱性的骨基质形成，6例呈现滑膜慢性炎变化，6例骨髓内有慢性骨髓炎改变。全部病例的骨膜及其周围软组织间质中未见CB的肿瘤组织累及。

2.3.2 免疫组化 CB骨膜反应区及瘤组织内CD34和CD105表达于血管壁，见图9。D2-40表达于淋巴管内皮，见图10，均未见肿瘤累及脉管。

图5 软骨母细胞瘤骨膜反应显示骨膜水肿伴淋巴滤泡形成(HE×100)Figure 5 Periosteal edema with lymph follicle formation in periosteal reaction of the chondroblastoma (HE×100)

图6 软骨母细胞瘤骨膜反应显示血管炎呈“袖套样”(HE×400)Figure 6 Vasculitis change periosteal reaction of the chondroblastoma(HE×400)

图7 软骨母细胞瘤软组织肿块囊壁形成(HE×100)Figure 7 Soft tissue mass with capsule wall formation in the chondroblastoma(HE×100)

图8 软骨母细胞瘤骨膜新生骨形成(HE×100)Figure 8 Lamellated periosteal new bone formation in the chondroblastoma(HE×100)

图9 软骨母细胞瘤骨膜反应标记CD34血管阳性(EnVision法，HE×100)Figure 9 CD34 positive for blood vessles in the chondroblastoma(EnVision，HE×100)

图10 软骨母细胞瘤骨膜反应标记D2-40淋巴管内皮细胞阳性(EnVision法，HE×200)Figure 10 D2-40 positive for lymphatic endothelia in perio steal reaction of the chondroblastoma(EnVision，HE×200)

3 讨 论

CB多数为良性肿瘤，但少部分生物学行为良恶性不定，可复发和转移［1－2，4－5］。与其他骨的良性肿瘤相比，尽管组织学表现为良性，但其骨膜反应发病率较高，文献报道29%［6］～44%［7］，对于CB的骨膜反应与肿瘤或非肿瘤性病变的关系，已经受到影像和病理学研究者的重视。有时在临床上由于患者出现疼痛及软组织肿胀而将其诊断为骨膜炎或关节炎，而影像学检查出现骨膜反应时易诊断为骨恶性肿瘤。本组67例CB中32例出现骨膜反应，占47.8%。13例首诊为关节炎，占全部病例17.1%，说明CB的骨膜反应易被诊断为关节炎。

骨膜是除关节外被覆骨表面的一种分隔骨与周围软组织非均质套状膜性结构，具有支持保护和营养骨的作用。组织学上骨膜由间充质细胞分化形成的软骨膜转化而来，从内到外分为细胞生发层、过渡层和纤维层。生发层含有丰富的骨祖细胞，具有分化和修复能力。当受到刺激或损伤如充血水肿、炎细胞浸润及肿瘤发生时，在细胞因子的诱导下，生发层细胞分裂并分化为成骨细胞［8］;过渡层内细胞密度增加，血管形成;纤维层中纤维母细胞增生，可以发生化生形成骨祖细胞并转变为成骨细胞和骨细胞［9］。骨膜中的骨髓源性间充质干细胞具有多能分化功能，也可以转变成骨细胞［10］。而骨膜周围的筋膜、脂肪和肌肉组织可以通过化生，使骨膜增厚。当软骨母细胞瘤组织未及时清除或者复发，在机体的细胞因子的参与下，幼稚的瘤细胞可释放骨形态蛋白［11］或其他活性酶，诱发骨膜生发层及过渡层细胞而启动膜内成骨。早期骨膜反应见骨膜水肿、炎性渗出和血管增生，继而骨膜新生骨形成类骨质并可以发生骨化，后期可以形成层状骨膜新生骨相连，形成连续的骨外壳。多数CB呈膨胀性推进式生长，肿瘤压迫可使局部皮质因骨吸收菲薄，其下为肿瘤组织，轻微外力作用则可能致骨断裂塌陷。本组显示如果肿瘤组织侵袭、突破骨皮质形成软组织肿块，此时反应的骨膜组织则可以形成肿瘤的包膜，虽可以出现软组织肿块，但如果组织学表现出典型的CB形态，而包膜完整，脉管未见肿瘤浸润，尚不能诊断为恶性肿瘤。因此仔细观察肿瘤包膜受累情况，有助于判断CB的生物学特性。

本组全部病例均表现为程度不同的骨膜水肿和增厚。骨膜水肿被认为是骨膜新生骨形成之前的一种早期骨膜反应。其早期是在各种相关炎性递质和细胞因子的作用下，导致局部充血和压力增高，引起骨膜水肿发生。X线上呈现线状透亮变化，水肿向外扩散，成为局部软组织肿胀的主要原因。而骨膜血管新生可能是骨膜反应的主要环节，在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和其他细胞因子的参与下，机体可通过血液中的内皮细胞的芽生等方式形成新的血管系统［12］，最终不仅导致炎性反应，而且可以通过新生的血管转运炎性因子使炎性反应得以持续［13］。Uchikawa等［14］认为软骨母细胞瘤组织分泌某种细胞因子，如环氧化物酶等可以引起骨膜反应［15］。

骨膜和骨膜下骨及关节周围富有神经组织，CB膨胀性生长引起的骨膜反应与疼痛密切相关。在关节，骨膜新生血管可侵入软骨下骨钙化带，通过软骨内化骨机制，使骨膜增厚;也可侵入关节软骨，导致关节内软骨的血管生成，引起软骨细胞再生，导致关节病变的发生，而对于此种改变在临床和影像上容易将CB诊断为关节炎性病变。

通常骨的恶性肿瘤通过侵犯脉管或骨的穿通管，沿骨单位累及骨膜及髓腔。在本组中CD34和D2-40分别标记瘤组织及骨膜之血管和淋巴管均未见到肿瘤浸润。CD105被认为是新生肿瘤性血管的特异性标记物，本组中骨膜反应病变区同样未见CD105的表达。所以我们认为CB引起骨膜反应并非肿瘤直接侵袭所致。但需要说明的是，骨膜反应不是CB所特有的表现，在骨的其他肿瘤或非肿瘤性病变中同样可以出现，故不能作为确定CB的诊断依据，但对于反映骨肿瘤的病程及肿瘤对周围组织的累及程度，在影像和病理上对诊断CB具有一定意义。

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Imaging and clinicopathological manifestations periosteal reaction in chondroblastoma

FANG San-gao1，YIN Hong-lin1，YUAN Ju2，SHI Yu-zhen3，LU Zhen-feng1，XIAO Wei4，YU Bo1，JI Xueman3，ZHOU Xiao-jun1
(1.Department of Pathology，Nanjing General Hospital of Nanjing Millitary Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China;2.Department of Pathology，Pukou Central Hospital of Nanjing，Nanjing211800，Jiangsu，China;3.Department of Medical Imaging，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China;4.Department of Pathology，Taizhou People's Hospital，Taizhou225300，Jiangsu，China)

Objective Few reports are seen on the imaging and pathological changes of periosteal reaction in chondroblastomas (CB).This study was to investigate the imaging，histopathological and immunohistochemical changes of CB and provide some evidence for its diagnosis. Methods We retrospectively analyzed the clinical and imaging data of 67 cases of CB and observed the morphological and immunohistochemical changes of periosteal reaction. Results Of the 67 cases，periosteal reaction occurred in 32(47.8%)，including 25 on the long bones and 7 on the flat bones.Most lesions were on the epiphyses or apophses，17 cases(53.1%)around the hip joints.X-ray plain films showed soft tissue swelling in 29 cases，with the subcutaneous/intramuscular-fat space fuzzy and deformed.CT displayed in 25 cases threadlike thin layers of periosteal proliferation with sclerotic border encircling the tumor，4 with collapsed focal bone cortexes and 3 with soft tissue masses.MRI demonstrated the fine findings of PR as hyperintense signals on both T1W1 and T2W1，sometimes with low-intensity signals on the axis of the long bone and some intermediate signals in the periosteal soft tissue.Histologically，periosteal edema with fibrovascular proliferation was revealed in 32 cases，inflammatory cell reaction with lymph follicle formation in 18，synovitis in 9，and lamellated periosteal new bone formation in 17.Immunohistochemically，no vascular and lymphatic vessel infiltration was observed in the cases of CD34，CD105 and D2-40 positive.Conclusion CB is rare but its periosteal reaction quite common and with characteristic changes.An insight into the basic pathological changes of the periosteal reaction contributes to the correct diagnosis of CB.

Chondroblastoma;Ceriosteal reaction;Pathology;Immunohistochemistry

R738.1

A

1008-8199(2012)08-0836-05

210002南京，南京军区南京总医院病理科［方三高(医学硕士)、印洪林、陆珍凤、于 波、周晓军］，影像科(史玉振、季学满);211800南京，南京市浦口区中心医院病理科(袁 菊);225300泰州，泰州市人民医院病理科(肖 蔚)

印洪林，E－mail:yinhl1978@yahoo.com.cn

2011-02-23;

2011-11-02)

(责任编辑:鲁 立;英文编辑:罗永合)