红细胞分布宽度对肝泡型包虫病术后预测价值分析

何 桥，原文聪，樊海宁，任 宾

(1.青海大学附属医院肝胆胰外科，青海 西宁 810001；2.青海省包虫病研究重点实验室，青海 西宁 810001)

肝泡型棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)由多房棘球绦虫导致的一种人畜共患寄生虫病，是全球的重要公共卫生问题[1]。HAE多发于肝脏，具有类似肿瘤生长的侵袭特性，可通过入侵、破坏组织转移至肺、脑、其他器官，预后较差[2]，未经治疗的HAE患者多在诊断10～15年后死亡[3]。目前手术切除联合阿苯达唑药物治疗是治疗的HAE的首选疗法[4,5]，但HAE早期无明显症状、发病缓慢，部分患者无法及时接受有效治疗，发展至晚期无法通过根治性手术获益，不得不进行肝移植术[3]。因此，探究影响HAE患者预后的相关指标尤为重要。近年来研究发现HAE呈肿瘤样生长与宿主免疫反应及炎症反应直接相关，包括辅助性T细胞1(T helper cells1，Th1)、Th17、Th2分别产生一系列炎症因子进行免疫防御及免疫耐受[6～8]，在HAE的起始、转移进展中炎性微环境起着巨大作用。目前炎性及免疫指标对HAE的预后价值研究越来越受到关注，这主要有中性粒细胞、淋巴细胞、血小板和红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)。最近有研究发现预后营养指数、系统免疫炎症指数对HAE预后有着重要意义[9，10]，然而RDW在HAE中的临床预后判断仍需进一步探究。本研究旨在分析RDW对HAE预后的判断。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年1月至2019年12月在青海大学附属医院肝胆胰外科进行外科手术治疗的210例肝脏泡型包虫病患者，纳入标准：①经术后病理确诊诊断为肝脏泡型包虫病；②术前无服用抗包虫药物；③无其余伴随疾病或合并症；④临床病理资料完整。排除标准：①合并其余肝脏占位性疾病；②临床病理资料缺失；③严重自身免疫性疾病。本研究经由青海大学附属医院伦理委员会审批(批号：P-SE-2016056)，并取得所有患者或家属的知情同意。

1.2 方法收集患者的临床资料，包括基本信息、生化检查、手术方式(根治/姑息)、病理结果等。通过门诊和电话等方式进行随访，了解患者生存情况包括：体格检查、影像学检查、包虫病灶有无复发及复发时间，死亡患者具体死亡时间及死亡原因。随访时间截至患者死亡时间或2021年5月。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料以率(%)表示，组间资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。绘制受试者工作曲线(ROC)，计算ROC曲线下面积，确定cut-off值。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间差异比较用Log-rank检验。采用Cox回归模型进行单因素及多因素分析，并计算风险比(HR)及对应的95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料210例患者中男92例(43.8%),女118例(56.2%)，年龄8～67岁[(36.8±12.5)岁]。210例患者均接受手术治疗，在院治疗期间无死亡患者，接受肝泡性包虫病根治术患者116例(55.2%)，接受肝泡性包虫病姑息治疗患者94例(44.8%)。患者中位随访时间35个月，随访结束时存活170例(81%)，死亡40例(19%)。

2.2 RDW对肝泡型包虫病患者预后价值分析采用ROC曲线确定RDW对肝泡性包虫患者预后最佳临界值，对RDW的分析结果如图1显示，RDW的AUC=0.768(95%CI为0.693～0.842，P<0.001)，对预后有较好的预测意义，敏感性特异性分别为0.825%、0.300%，RDW的最佳临界值为15.050。

图1 肝泡型包虫病RDW的ROC曲线

2.3 不同RDW肝泡型包虫病患者一般资料比较根据RDW的最佳临界值分为低RDW组(RDW≤15.050，n=126)与高RDW组(RDW>15.050,n=84),两组一般资料比较见表1。

表1 低RDW组与高RDW组肝泡型包虫病患者一般资料比较

2.4 RDW与肝泡性包虫病患者总生存期关系低RDW组患者平均生存时间为69.906个月(95%CI：66.944～72.867)，高RDW组患者平均生存时间为50.845个月(95%CI:45.465～56.226)。低RDW组1、3、5年生存率分别为97.6%、95.8%、94.2%，高RDW组1、3、5年生存率分别为：90.5%、86.4%、52.5%。低RDW组患者生存率明显高于RDW组(P<0.001)。见图2。

2.5 影响肝泡型包虫病患者预后的危险因素分析单因素Cox回归分析显示，年龄、手术方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分级、RDW均是影响肝泡性包虫病患者预后因素(P<0.05)。将以上因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示，年龄、TBil、RDW是影响肝泡型包虫病患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2,表3。

图2 两组肝泡性包虫患者术后总体生存曲线

表2 影响肝泡性包虫病患者生存的单因素分析

表3 影响肝泡性包虫病患者生存分析的多因素分析

3 讨论

近年研究表明肿瘤进展中炎性微环境起着巨大作用[11]，如中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比率、血小板计数/淋巴细胞计数比率、单核细胞计数与淋巴细胞计数比率、RDW、C反应蛋白、降钙素原等[12，13]。其中，RDW是一种潜在反映机体炎症反应的指标。最近的研究发现[14～16]，高水平的RDW已被证明与多种恶性肿瘤的不良预后有关。

本文研究RDW在HAE患者中的预后价值。通过ROC曲线确定RDW的最佳临界值，并将其分为高RDW和低RDW组。结果显示，RDW与手术方式、有无坏死、术前治疗、ALT、AST、白蛋白、TBil、ALP、GGT、PT、Child-Pugh分级均有关(P<0.05)。通过单因素分析证实，除RDW外，年龄、手术方式、TBil、ALP、PT、Child-Pugh分级均是HAE患者预后的影响因素;进一步多因素分析显示，年龄、TBil、RDW是影响HAE患者预后的独立危险因素，具有重要的临床意义。

本研究结果表明RDW与HAE患者总体生存时间具有相关性，高水平RDW的HAE患者生存期情况明显更差，5年生存率显著低于低RDW组(94.2%vs52.5%,P<0.05)。HAE患者的不良预后与较高水平的RDW相关的机制仍不明确，推测其由于炎症反应、氧化应激、营养情况差影响红细胞异形性，变异红细胞进入人体循环系统后RDW水平升高[9,17,18]。①肝泡型包虫患者常伴有慢性炎症，炎症因子及免疫细胞共同影响促红细胞生成素，使红细胞半衰期缩短导致未成熟红细胞增多，最终使RDW升高[19]。②泡型肝包虫病发病过程中反复破坏及修复肝脏组织会致其纤维化，通过不同细胞因子及相关信号通路使肝星状细胞活化为肌成纤维母细胞，最终形成肝纤维化。而较高氧化力的氧自由基会导致细胞膜损伤及影响细胞内氧化磷酸化，进一步过度破坏红细胞，最终出现高水平的RDW[20,21]。因此，通过RDW可同时反映肝泡型包虫病患者炎症及营养状况，这可能是高水平RDW肝泡型包虫病患者出现不良预后的原因。

综上所述，RDW作为一种简单、快速、廉价和可靠的参数，未来可能是一个用于评估HAE患者预后的重要指标，可用于改善HAE患者个体化治疗，以期其生存期延长及减少不良预后的发生。本研究仍有一定局限性：一是该研究为样本量较小的回顾性研究;二是术前高水平的RDW对影响肝泡型包虫病的相关机制仍不明确。未来仍需通过大样本量的前瞻性研究来验证该研究的准确性。