复发型双阴性抗VGKC抗体自身免疫性脑炎一例

孙皓晨 潘杨 顾昊 姚燕 许利刚 李继民

1 病例报告患者女，27岁，高中文化。因“反复行为异常、记忆力减退1年，再发3 d”于2020-9-14入院。2019年7月无明显诱因突发行为异常、记忆力下降、反应迟钝，就诊于南京医科大学附属脑科医院精神科，行脑电图检查提示各导联可见慢波，脑磁共振平扫检查结果正常，考虑“器质性精神障碍？”，给予奥氮平10 mg/d口服，共2周，治疗效果不明显，请神经科会诊，考虑自身免疫性脑炎不除外。患者家属拒绝行腰穿脑脊液检查。完善血清自身免疫性脑炎IgG抗体细胞转染实验12项〔包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1(AMPAR1)抗体、抗AMPAR2抗体、抗γ氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体、抗Caspr2抗体、抗二肽基肽酶样蛋白-6(DPPX)抗体、抗IgLON5抗体、抗mGLuR5抗体、抗GlyR抗体、抗GAD65抗体以及抗D2R抗体〕以及血清副瘤性神经综合征IgG抗体11项〔包括抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗CV2(CRMP5)抗体、抗Amphiphysin抗体、抗Ma1抗体、抗Ma2抗体、抗SOX1抗体、抗Tr(DNER)抗体、抗Zic4抗体、抗Titin抗体〕，结果为阴性。考虑“自身免疫性脑炎可能”，加用丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)静脉点滴5 d，同时给予甲强龙250 mg/d静脉点滴5 d，此后减量为120 mg/d×3 d，80 mg/d×3 d，至口服醋酸泼尼松60 mg/d。经糖皮质激素治疗11 d时，患者精神行为异常完全好转，反应迟钝、记忆力下降明显改善，生活恢复自理。出院后泼尼松每2周减量5 mg至停药，奥氮平10 mg/d口服3个月，5 mg/d口服3个月后减停。本次入院3 d前(2020-9-11)患者再次出现行为异常、胡言乱语，伴有低热(37.5℃)，再次入院。既往“甲状腺功能亢进”病史3年，曾口服甲巯咪唑20 mg/d治疗2年，1年前复查甲状腺功能正常后停药。余既往史、个人史、月经生育史无特殊，家族无类似疾病及遗传病史。入院查体：体温 37.3℃，心率 98次/min，呼吸18次/min，血压122/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心、肺、腹部检查无异常。神经系统查体：意识清楚，精神萎靡，反应迟钝，时有烦躁、喊叫，时间定向不准确，回答部分切题，远近记忆力差，脑神经检查未见异常，四肢肌力、肌张力、腱反射无异常，双侧共济失调检查及深浅感觉不配合，双侧Hoffmann征、Babinski征及脑膜刺激征阴性。入院改良Rankin量表(mRS)评分3分，简易精神状态量表(MMSE)不能配合完成。血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、甲状腺功能及抗体、维生素、肿瘤标志物、传染病、自身抗体、TORCH(刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒IgM抗体检测)、结核分枝杆菌感染T细胞斑点检测(T-SPOT)正常。腰椎穿刺脑脊液检查：压力70 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)；白细胞计数1/μL，淋巴细胞70%，单核细胞30%，无隐球菌、分枝杆菌及异型细胞；脑脊液自身免疫性脑炎IgG抗体12项阴性，脑脊液中枢神经系统病原体IgM抗体21项(包括抗单纯疱疹病毒抗体、抗日本脑炎病毒抗体等)阴性。因患者存在低热，考虑器质性疾病可能，采用放射免疫法检测血清抗电压门控钾离子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)抗体，结果显示其浓度为138 pmol/L(正常值≤72 pmol/L)。脑MRI平扫未见异常，ASL序列见右侧颞叶高灌注(图1、2)。多次复查脑电图各导联可见多量慢波。胸腺CT检查结果正常。腹部、泌尿系统、妇科超声检查结果正常。诊断“抗VGKC抗体相关性自身免疫性脑炎”。给予丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)静脉点滴5 d，同时口服吗替麦考酚酯1 g/d，治疗3 d后体温恢复正常，6 d后行为异常以及反应迟钝症状缓解出院。2021-1-4复查抗VGKC抗体为0.73 pmol/L，出院半年后随访患者已恢复工作，mRS评分1分，MMSE评分26分。

图 1 患者入院3 d行轴位磁共振T1WI(A)、T2WI(B)、DWI(C)、ADC(D)序列检查显示脑实质未见明显异常

图 2 患者入院3 d行轴位磁共振ASL序列可见右侧颞叶高灌注(箭头所示)

2 讨论VGKC广泛存在于神经元细胞膜，与多种蛋白构成VGKC复合体，参与神经元复极化[1]。抗VGKC抗体可导致细胞膜钾通道减少或封闭，当细胞膜复极和神经轴突电活动时，正常复极化的钾离子内流受阻，导致神经元病理性过度兴奋。研究发现抗VGKC抗体的靶点是与钾离子通道构成复合体的突触后膜蛋白，而非通道本身。2010年发现了抗LGI1抗体和抗Caspr2抗体，此后多数研究以抗LGI1抗体和抗Caspr2抗体代指钾通道抗体。近来发现少部分患者抗VGKC抗体阳性，而抗LGI1/Caspr2抗体阴性，因此提出“双阴性抗VGKC抗体”的概念[2]。

迄今为止关于“双阴性抗VGKC抗体”的研究较少，虽然抗VGKC抗体可见于脑炎等多种神经系统疾病，但也有研究发现约5%的健康人携带有“双阴性抗VGKC抗体”，因此有观点认为“双阴性抗VGKC抗体”不具有致病性[3-4]。但该观点忽略了“双阴性抗VGKC抗体”并非单一抗体，而是一类钾通道抗体的统称，不同疾病可能出现不同抗体。有研究发现，在经常接触猪脑组织的屠宰场工人血清中更易出现“双阴性抗VGKC抗体”，此现象亦可在鼻腔暴露猪脑组织的小鼠中重现[5]；另有研究发现“双阴性VGKC抗体”患者血清中存在少量未知抗体与海马神经元细胞膜结合[6]，表明“双阴性抗VGKC抗体”具有介导自身免疫性脑炎的基础条件。目前针对“双阴性VGKC抗体”脑炎的临床研究显示免疫治疗具有确切疗效[2，7]。因此认为“双阴性VGKC抗体”在脑炎的发病中发挥作用。

本例患者以精神异常、认知损害为主要表现，这与既往病例报道的症状(如精神症状、认知损害、癫痫、发热等)相符[2，7-11]。既往报道的病例多为单相病程，未报道后续是否持续应用免疫治疗。该例患者脑炎症状反复发作，考虑原因为：(1)启动免疫球蛋白、糖皮质激素治疗的时间晚，激素用量较小，抗体介导神经元损伤较重；(2)患者对免疫治疗的效果较好，提示病情对免疫治疗具有依赖性，激素停药后易复发。该例患者虽为复发型脑炎，但总体预后仍然较好，分析其原因为：(1)患者两次发病，磁共振检查仅表现为右侧颞叶高灌注，无自身免疫性脑炎常见的边缘叶损害，神经系统损伤相对较轻；(2)既往报道“双阴性抗VGKC抗体”脑炎患者可合并多种自身免疫性脑炎抗体(如抗NMDAR抗体、抗GlyR抗体)阳性[9]，本例患者血清、脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测均未发现其他类型抗体，致病抗体单一；(3)患者第2次治疗后，长期口服免疫抑制剂(吗替麦考酚酯)，因此总体预后较好。

“双阴性抗VGKC抗体”脑炎在临床中较为少见，对免疫治疗的效果较好，但应注意其复发的可能性。