益肾补骨汤促进骨质疏松性股骨转子间骨折患者股骨近端防旋髓内钉术后骨折愈合的效果及作用机制分析

2022-02-14刘素明杨礼跃王泰俊傅智平

广州中医药大学学报 2022年1期

刘素明，杨礼跃，王泰俊，傅智平

（芜湖市中医医院骨四科，安徽芜湖241070）

随着全球人口老龄化的发展，骨质疏松症在我国的发病率呈现逐年上升的趋势。根据国家卫生健康委员会2018年发布的我国首次骨质疏松症流行病学调查结果显示，50岁以上人群的骨质疏松症患病率为19.2%，而65岁以上女性的骨质疏松症患病率更是高达51.6%[1]。经统计分析推测，2015年中国约有296万例骨质疏松性骨折，2035年将达到483万例，而2050年将高达599万例[2]。这将会给患者及社会带来较大的经济负担，其中股骨转子间骨折是骨质疏松症常并发的骨折之一。治疗股骨转子间骨折的主要手术方式包括复位内固定术和髋关节置换术，而内固定主要包括了股骨近端防旋髓内钉（proximal femoral nail antirotation，PFNA）、动力髋螺钉和钢板内固定[3]。目前，由于PFNA疗效明确、技术成熟而得到了广泛应用。但由于骨质疏松性骨折在早期骨吸收仍较旺盛，骨矿化程度低，胶原纤维生成能力低，骨痂形成速度缓慢[4]，导致PFNA术后患者骨折愈合时间延长。目前，治疗骨质疏松症的药物主要有双磷酸盐、降钙素、激素类药物以及中医药等[5]。一直以来，中医药在骨质疏松性骨折围手术期的治疗中扮演着重要的角色，具有价格低廉、副作用少、疗效稳定等特点，但目前中药治疗骨质疏松症的疗效及作用机制尚未完全明确。益肾补骨汤是我院治疗骨质疏松症的常用方，具有活血化瘀、接筋续骨的功效，临床用之，常可取得满意的疗效。基于此，本研究采用随机对照试验，以探讨益肾补骨汤治疗骨质疏松性股骨转子间骨折PFNA术后骨折愈合的效果，并进一步探讨其潜在的作用机制。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用前瞻性随机对照方法，选取2015年1月至2018年12月芜湖市中医医院骨四科收治的老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者，共83例。其中，男24例，女59例；年龄61～87岁，平均（73.0±6.02）岁；骨折Evans分型：Ⅰ型13例，Ⅱ型18例，Ⅲ型34例，Ⅳ型15例，Ⅴ型3例；受伤原因：车祸8例，跌伤75例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为中药组41例和常规组42例。2组患者的性别、年龄、患侧部位、骨折类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过芜湖市中医医院医学伦理委员会的审核批准，并且患者及其家属均签署了知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准①经临床及影像学检查诊断为股骨转子间骨折[6]，且均为新鲜性骨折；②符合骨质疏松症诊断标准[7]；③年龄＞60岁；④无自身免疫性疾病，无局部或全身感染；⑤术前6个月未服用影响骨代谢的激素或其他药物；⑥同意接受PFNA手术，并签署知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准①陈旧性股骨转子间骨折或合并其他部位骨折的患者；②合并有其他影响骨代谢的相关疾病患者；③合并有严重心脑血管疾病、慢性肾脏病和免疫缺陷病等基础疾患，手术风险高，不能耐受手术治疗的患者；④依从性差，未按规定进行中药治疗，或自行加用其他药物治疗，从而影响疗效判定的患者。

1.3 治疗方法2组患者均由同一组医生进行PFNA手术，术后均按照快速康复护理标准进行康复治疗（包括术后疼痛护理、营养支持护理以及早期康复锻炼等），同时给予镇痛、抗生素预防感染、低分子肝素钠预防静脉血栓等常规治疗。中药组术后在常规治疗的基础上给予口服益肾补骨汤治疗。方药组成：熟地黄15 g，黄芪30 g，穿山甲30 g，鹿角霜20 g，山药30 g，淫羊藿30 g，川续断30 g，补骨脂30 g，茯苓20 g，当归15 g，葛根60 g，红花10 g。上述中药均由芜湖市中医医院中药房提供。煎服法：每日1剂，常规煎取400 mL，分早晚2次温服，疗程为3个月。常规组术后在常规治疗基础上给予睡前口服碳酸钙D3片治疗。用法：碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10950029），口服，每日1次，每次1片。疗程为3个月，出院后定时返院接受复诊随访。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛程度评估采用视觉模拟量表（VAS）评分评估患者的疼痛程度，即用一把标有0～10等数字的尺子，由患者标出能代表其自身疼痛程度的数字，其中，0分表示无疼痛，10分表示最剧烈的疼痛。观察2组患者术前、术后3 d和术后1周VAS评分的变化情况。

1.4.2 骨折愈合时间和红细胞沉降率测定观察2组患者骨折愈合时间及术前、术后1周和术后10周红细胞沉降率的变化情况。

1.4.3 骨代谢指标测定于术后1周和术后10周，检测2组患者血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（tPⅠNP）、骨钙素（OC）、骨碱性磷酸酶（BALP）、胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP5b）、全段甲状旁腺素（iPTH）、Ⅰ型胶原羧基末端肽（sCTx）水平。其中tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ为成骨代谢相关指标，TRACP5b、iPTH、sCTx为破骨代谢相关指标。

1.4.4 术后并发症术后复查X线及CT检查，评估内固定稳定性以及术后骨折愈合情况，比较2组患者术后感染、下肢深静脉血栓以及内固定切割等并发症情况。

1.5 统计方法运用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计学分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况观察过程中，常规组有2例因并发基础内科病而失访，而中药组有1例因中途拒绝配合服用中药而失访，最终有80例患者完成随访，每组各40例，均按要求接受24个月以上的随访，平均随访时间为（41.9±8.3）个月。

2.2 2组患者术前、术后疼痛VAS评分比较表1结果显示：术前，2组患者的疼痛VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。术后3 d和1周，2组患者的疼痛VAS评分均较术前明显降低（P＜0.05），且中药组的降低作用均明显优于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者术前、术后疼痛视觉模拟量表（VAS）评分比较Table 1 Comparison of preoperative and postoperative pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture（±s，分）

①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.01，与常规组同期比较

组别中药组常规组P值例数/例40 40术前8.28±0.66 8.12±1.13 0.452术后3 d 3.32±0.47①②4.54±0.48①＜0.001术后1周1.21±0.38①②2.48±0.68①＜0.001

2.3 2组患者术前、术后红细胞沉降率比较表2结果显示：术前，2组患者的红细胞沉降率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。术后1周和10周，2组患者的红细胞沉降率均较术前明显降低（P＜0.05），且中药组在术后1周对红细胞沉降率的降低作用明显优于常规组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者术前、术后红细胞沉降率比较Table 2 Comparison of preoperative and postoperative erythrocyte sedimentation rate between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s，mm·h-1）

①P＜0.05，与术前比较；②P＜0.01，与常规组同期比较

组别中药组常规组P值例数/例40 40术前64.3±8.98 63.6±8.63 0.742术后1周21.4±3.82①②26.9±3.56①＜0.001术后10周12.7±3.35①13.1±5.23①0.723

2.4 2组患者骨折愈合时间比较表3结果显示：中药组的骨折愈合时间为（11.0±0.65）周，较常规组的（12.2±1.18）周明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者骨折愈合时间比较Table 3 Comparison of fracture healing time between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.01，与常规组比较

组别中药组常规组例数/例40 40骨折愈合时间/周11.0±0.65①12.2±1.18 P值＜0.001

2.5 2组患者血清成骨代谢指标比较表4结果显示：术后1周，2组患者血清OC、tPⅠNP、IGF-Ⅰ、BALP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。术后10周，中药组血清tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ水平及常规组血清tPⅠNP、OC、IGF-Ⅰ水平均较术后1周明显升高（P＜0.05）；组间比较，中药组血清tPⅠNP、OC、BALP、IGF-Ⅰ水平均明显高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者血清成骨代谢指标比较Table 4 Comparison of serum osteogenic metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.05，与术后1周比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与常规组术后10周比较

时间术后1周术后10周组别中药组常规组P值中药组常规组P值例数/例40 40 40 40 OC/（ng·mL-1）15.3±2.78 15.8±4.21 0.554 21.1±3.60①③18.7±3.74①0.004 tPⅠNP/（ng·mL-1）61.9±1.84 61.8±3.84 0.894 80.5±2.55①③63.4±4.97①＜0.001 IGF-Ⅰ/（mg·L-1）0.16±0.03 0.15±0.08 0.156 0.20±0.03①②0.18±0.04①0.021 BALP/（μg·mL-1）15.6±4.08 16.0±4.21 0.687 18.9±3.89①③16.4±2.09＜0.001

2.6 2组患者血清破骨代谢指标比较表5结果显示：术后1周，2组患者血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。术后10周，2组患者血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平均较术后1周明显降低（P＜0.05）；组间比较，中药组血清iPTH、TRACP5b、sCTx水平均明显低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者血清破骨代谢指标比较Table 5 Comparison of serum osteoclast metabolism indexes between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture （±s）

①P＜0.05，与术后1周比较；②P＜0.01，与常规组术后10周比较

时间术后1周术后10周组别中药组常规组P值中药组常规组P值例数/例40 40 40 40 iPTH/（pg·mL-1）45.3±3.84 46.3±3.21 0.234 34.9±3.95①②40.4±4.57①＜0.001 TRACP5b/（U·L-1）6.89±0.41 6.81±0.45 0.383 4.45±0.34①②5.63±0.75①＜0.001 sCTx/（μg·L-1）0.62±0.03 0.61±0.04 0.915 0.31±0.03①②0.42±0.36①＜0.001

2.7 2组患者术后并发症发生率比较表6结果显示：中药组术后出现感染1例、骨折延迟愈合1例，术后并发症发生率为5.0%（2/40）；常规组术后出现感染2例、骨折延迟愈合4例、下肢深静脉血栓2例，术后并发症发生率为20.0%（8/40）；组间比较，中药组的术后并发症发生率明显低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组老年骨质疏松性股骨转子间骨折患者术后并发症发生率比较Table 6 Comparison of the incidence of postoperative complications between the two groups of senile patients with osteoporotic femoral intertrochanteric fracture [例（%）]

3 讨论

随着人口老龄化和人均预期寿命的延长，骨质疏松症患者的人数不断增加，老年人发生股骨转子间骨折的概率也随之增大[8]。目前，对于股骨粗隆间骨折的外科治疗主要包括复位内固定术以及髋关节置换术。虽然随着外科技术的进步以及内固定材料的飞速发展，应用股骨近端防旋髓内钉（PFNA）治疗股骨转子间骨折取得了良好的疗效[9]，但仍存在骨折端出血量大、髋部疼痛明显、术后卧床时间长、内固定失效、死亡率高等问题[10]。另外，已有研究[11-12]发现，骨质疏松性骨折术后骨折端板层骨形成迟缓，胶原纤维排列紊乱，骨小梁脆弱，破骨细胞活性强，软骨性骨痂发育为成熟骨痂速度缓慢，导致术后骨折愈合时间延长。因此，骨质疏松性股骨转子间骨折内固定术后常规应用维生素D3以及钙片等进行抗骨质疏松治疗以促进骨折的愈合。益肾补骨汤为本院经验方，具有益气活血化瘀、强筋健骨止痛等功效，近年来已广泛应用于原发性骨质疏松症以及骨质疏松性胸腰椎压缩性骨折的治疗，并取得了较好的疗效[13-14]。基于此，本研究进行了前瞻性随机对照试验研究，观察分析了益肾补骨汤能否促进PFNA术后骨折愈合过程，并挖掘其潜在的作用机制。结果发现，中药组能明显缩短骨质疏松性股骨转子间骨折PFNA术后患者骨折愈合时间，并能明显缓解患者术后疼痛症状，表明益肾补骨汤能有效促进骨折愈合过程，减轻患者疼痛。

骨折愈合主要由破骨细胞的骨吸收以及成骨细胞的骨形成双向调控[15-17]，而血清中成骨和破骨相关骨代谢指标能反映骨折愈合过程中骨稳态的情况[18-20]。骨质疏松性患者骨折术后破骨细胞活跃，成骨活力相对受抑制，骨吸收大于骨形成，导致骨折端延缓愈合[21]。而本研究中，益肾补骨汤能有效提高患者血清OC、tPⅠNP、IGF-Ⅰ、BALP等成骨代谢相关指标的表达水平，降低血清iPTH、TRACP5b、sCTx等破骨代谢相关指标的表达水平，因此推测益肾补骨汤可能通过促进成骨细胞活性，降低破骨细胞活性，从而起到促进骨折愈合的临床效果。此外，血液流变学指标可以反映机体的血液黏度，血液黏度过高则会影响血液循环，导致骨折端供血不足，血凝状态异常形成微血栓，引起骨折延迟愈合或不愈合[22-23]。在本研究中，益肾补骨汤能降低短期术后红细胞沉降率，表明益肾补骨汤能有效改善血液流变学指标，进一步促进骨折愈合。推测其可能原因如下：益肾补骨汤具有活血化瘀功效，能降低血液黏稠度，改善骨折端微循环，促进骨折愈合过程。因此，本研究给我们带来了新的治疗启发：益肾补骨汤能有效促进骨质疏松性股骨转子间骨折PFNA术后患者骨折愈合过程，其可能通过促进成骨细胞活性、降低破骨细胞活性以及降低血液黏稠度、改善血液流变学等起到促进骨折愈合作用。

然而，本研究样本量较小，组间混杂因素较多，以及随访时间较短；同时，本研究对作用机制研究仅停留于临床水平，尚未深入分析益肾补骨汤中促进骨折愈合的有效成分及其分子机制。基于以上原因，今后尚需纳入更大的样本量，通过更长的随访时间以及深入研究其分子机制来进一步确定益肾补骨汤对骨质疏松性股骨转子间骨折患者PFNA术后骨折愈合的临床疗效及作用机制。

综上所述，益肾补骨汤能有效促进骨质疏松性股骨转子间骨折患者PFNA术后骨折愈合过程，其机制可能与促进成骨代谢以及改善骨折端微循环有关。