一个新的奥氮平甲醇水合物的晶体结构和Hirshfeld表面分析*

谈仲川，杨德森，干国平，周琪

(1.湖北中医药大学药学院，武汉 430070；2.湖北省中药炮制工程技术研究中心，武汉 430070)

固体化学药物的溶解性是影响药物临床疗效的主要因素之一。通过增加药物溶解度是提高固体药物生物利用度、改善药物临床疗效的主要途径[1]。药物晶型及共晶不改变药物分子的化学结构，通过筛选优势晶型或共晶能有效增加药物溶解度，提高生物利用度，进而改善药物临床疗效，是目前固体药物研究热门方向之一[2-4]。由于目前没有一种有效的方法或工具能够准确预测药物晶型或共晶，因此在优势晶型及共晶筛查时，尽可能获得所有可能的药物晶型及共晶，在这个过程中水合物及溶剂合物也可能被发现。据估计，在小分子有机化合物中，33%化合物能够形成水合物，10%化合物能够形成溶剂合物[5]。水合物晶型在临床中广泛应用，比如阿奇霉素[6]、阿托伐他汀钙[7]、甲磺酸培氟沙星[8]、头孢拉定[9]以及头孢唑林钠[10]等药物都是以水合物形式作为临床药用主体。此外，溶剂合物晶型也可以作为临床用药形式，例如，卡巴他赛丙酮合物为卡巴他赛的药用晶型[11]。因此，溶剂合物作为药物晶型的特殊类型，在晶型研究过程中非常重要。

1 材料与方法

1.1仪器 APEX-II CCD型单晶X射线衍射仪，德国布鲁克公司；SPX-50型生化培养箱，天津赛得利斯有限公司。

1.2药品与试剂 奥氮平(批号：E120059，纯度>98%)，萨恩化学技术(上海)有限公司；糖精(批号：447140，纯度>98%)，百灵威科技有限公司；甲醇(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司。实验用水为超纯水。

1.3晶体制备 精密称取奥氮平156.2 mg(0.5 mmol)与糖精91.5 mg(0.5 mmol)，溶于甲醇-水溶液(体积比1：1)20 mL中，于60 ℃加热溶解，趁热滤过后，于35 ℃恒温下静置，5 d后获得块状固体，用少许甲醇洗去固体表面糖精粉末，获得红棕色块状晶体，经单晶X射线衍射仪测定并进行结构解析，确定为化合物Ⅰ。

1.4单晶结构测定 单晶X射线衍射仪分析化合物Ⅰ，采用石墨单色器，MoKα辐射(λ=0.710 73 Å)源，/φ扫描方式，在296K下收集衍射强度数据，收集的数据通过SAINT程序还原，采用多重扫描方式对数据进行吸收校正。

利用Olex2软件采用直接法解析晶体结构，获得所有非氢原子位置，使用几何计算和差值傅里叶法获得全部氢原子位置。晶体结构相关图采用Diamond4.6版软件绘制。

2 结果

2.1晶体结构分析 化合物Ⅰ属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数见表1所示。由于溶剂分子呈位置无序，甲醇的C18原子与水分子O2原子占同一个位置，甲醇的O1原子与另一个水分子O3原子也占同一个位置，占有率均为0.5。因此，化合物Ⅰ的不对称单元中含有1分子奥氮平，0.5分子甲醇及两个0.5分子水，其分子椭球图，如图1所示。奥氮平分子的苯二氮卓环呈船式构象，噻唑环与苯环的二面角为57.66°，哌嗪环呈船式构象，且甲基位于赤道方向。化合物Ⅰ的氢键参数如表2所示。在化合物Ⅰ中，奥氮平分子与对称变换的分子通过C-H…π分子间氢键作用形成中心对称的奥氮平二聚体，并沿着a轴方向形成奥氮平分子二聚体柱，是奥氮平所有晶型的典型特征，在固态结晶中普遍存在[14， 17]。

表2 化合物Ⅰ的氢键参数Tab.2 Hydrogen bonding parameters of compound Ⅰ

表1 化合物Ⅰ晶体学参数Tab.1 Crystal parameters of compound Ⅰ

图2 化合物Ⅰ晶胞堆积中结构基元为的Z型链状Fig.2 The Z-shapedchain of motif in the crystal packing diagram of compound Ⅰ

图3 化合物Ⅰ的晶胞堆积图(沿着a轴方向)Fig.3 The crystal packing diagram of compound I (viewed along the a-axis direction)

2.2Hirshfeld表面分析 为了进一步分析分子间的各种弱作用力，采用Hirshfeld表面分析方法[18]对化合物Ⅰ分子间弱作用力进行定量分析。运用CrystalExplorer17.5软件，采用6-31G(d，p)基组和从头计算的方法对奥氮平分子的静电势能进行计算，其Hirshfeld表面采用dnorm作图，并获得其相应的二维指纹图谱。Hirshfeld表面用dnorm作图能够可视化分析晶体的三维空间结构中分子间近距离的弱键作用关系，并采用二维指纹图谱对其作用大小进行定量分析[19]。dnorm克服了di和de未考虑原子相对大小的缺陷，是一种标准化的接触距离。Hirshfeld表面有红-白-蓝三种色带，当接触距离小于范德华半径时用红色表示(作用力相对较强，在Hirshfeld表面上表现出亮红色或淡红色的圆斑点)，等于范德华半径附近时用白色表示，大于范德华半径时用蓝色表示，见图4。

图4 化合物Ⅰ的三维Hirshfeld表面分析Fig.4 The 3D Hirshfeld surface of compound Ⅰ

化合物Ⅰ的Hirshfeld表面及各种作用方式对Hirshfeld表面的贡献百分比见图5，H…H、C…H及S…H连接为三个主要的作用方式。其中H…H作用分布在指纹图谱中间区域，对Hirshfeld表面的贡献最大(图5B-1)，达到59.4%，为最主要的作用方式。其次是C…H/H…C作用，贡献比为21.5%，对应于C-H…π，O-H…π及N-H…π氢键，在Hirshfeld表面中呈淡红色或近似白色的圆斑，像一对翅膀基本对称地分布在指纹图谱的两侧(图5B)。在三维Hirshfeld表面中显示红色圆斑(图4)的为强的O-H…N，O-H…O及N-H…O氢键，对应于N…H及O…H作用，在指纹图谱中呈钉子状(图5A)，对Hirshfeld表面贡献分别为6.6%及3.7%(图5B)。其余连接方式对整个Hirshfeld表面面积的贡献均不到1%。

A..全局二维指纹图谱；B.不同连接作用的指纹图谱。图5 化合物Ⅰ二维指纹图谱A.global 2D fingerprint；B.fingerprint of different molecular connections.Fig.5 2D fingerprint of compound Ⅰ

3 讨论

笔者在研究中虽未成功获得奥氮平与糖精的共晶，但意外获得化合物Ⅰ。其实这种情况也时常有报道，例如奥氮平晶Ⅳ型是在研究奥氮平与烟酰胺共结晶时获得[15]；马来酸晶Ⅱ型是在研究马来酸与咖啡因共结晶时获得[20]；姜黄素晶Ⅱ型是在研究姜黄素与4-羟基吡啶共结晶时获得[21]。笔者尝试在不加糖精时，其他条件保持一致，却只能获得已知的甲醇水合物或甲醇合物，可能的原因是糖精作为一种结晶修饰剂[22]，只改变结晶溶剂性质，不参与结晶。

经检索，化合物Ⅰ为一种新的奥氮平甲醇水合物，并将其晶体结构存储于英国剑桥大学晶体数据库中，获得CCDC号为2002376。本研究可为奥氮平药物进一步研究，尤其是新晶型研究提供新的思路以及实验数据支撑。