内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的有效性和安全性的系统评价*

郭思彤，顾智淳，陈晓宇，苏恒海

(1.广西壮族自治区人民医院药学部，南宁 530021；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200240)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种罕见的远端肺动脉疾病，其特征是血管收缩、血管增生、肺血管壁梗阻性重塑、炎症和血栓形成，导致肺血管阻力逐渐增加，最终导致右心室衰竭和死亡[1-2]。近几十年来随着分子技术的发展，研究显示，最终导致患者血管重塑进而发展成为PAH的机制，可能与多种血管活性因子及细胞因子异常相关，包括扩血管因子(一氧化氮)、缩血管因子(内皮素1)及细胞增殖因子(前列环素)等[3-4]。缩血管因子相关靶向药物内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonists，ERAs)的研发问世，为PAH患者带来福音，ERAs具体作用机制是通过与内皮素受体A型(ETA)和/或B型(ETB)结合，在肺血管平滑肌细胞中发挥抗增殖作用和血管扩张作用，且已有研究证明ERAs能显著改善患者血流动力学、运动症状、能力，并减缓临床恶化[5-8]。迄今为止，已有4种ERAs进行临床试验，分别为波生坦、安立生坦、马昔腾坦和西他生坦，其中西他生坦因发生致死性肝损伤，已在全球范围内退出市场[9-10]；虽其他3种ERAs笔者尚未见其相关严重不良反应报道，但大多数研究涉及样本量较小，且各临床研究疗效和不良事件报道不尽相同，故为了提高临床决策的准确性，有必要对单用ERAs治疗PAH的有效性和安全性进行系统综述。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照临床试验(RCT)研究。

1.1.2研究对象 PAH患者，满足2015年欧洲呼吸学会/欧洲心脏病学会/世界卫生组织(ERS/ESC/WHO)指南[11]中对PAH的诊断及分类标准，包括成人和儿童(>2岁)患者，且不限种族。

1.1.3干预措施 以波生坦、安立生坦或马昔腾坦为观察组，并以安慰药为对照组。

1.1.4结局指标 主要结局指标为：病死率和6 min步行距离(6 minutes walking distance，6MWD)；次要结局指标为药物不良反应，包括肝损伤、外周水肿、呼吸困难和头痛。

1.1.5排除标准 ①样本量<10的研究；②未报道主要和次要结局指标报道的研究。

1.2文献检索策略 采用主题词加关键词方法，计算机检索Pubmed、Embase、Chochrane Library、美国临床试验数据库(www.clinicaltrials.gov/)和世界卫生组织国际临床试验注册平台(apps.who.int/trialsearch/)。检索时间为建库至2021年6月30日，检索词为bosentan，ambrisentan，macitentan，PAH，PH，pulmonary hypertension，pulmonary artery hypertension。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究人员利用Endnote软件和Excel表格，严格按照文献纳入和排除标准各自独立完成文献筛选和资料提取，并交叉核对，如有异议，由第3名研究人员共同商讨裁定。提取内容包括：第一作者、文献发表年份、研究纳入例数、纳入人群年龄、观察组治疗方案(药品种类及剂量和疗程)、结局指标等。

1.4偏倚风险评价 由2名研究人员采用Cochrane手册推荐的偏倚风险评估工具，各自独立完成纳入研究的偏倚风险评价，如有异议，通过讨论解决。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3版和STATA 14.0版软件对数据进行荟萃分析。二分类变量和连续型变量分别采用优势比(OR)和均数差(MD)为效应指标，并计算95%置信区间(CI)。异质性分析采用Q检验，若I2<50%，提示不存在异质性，则采用固定效应模型；若I2>50%，提示存在异质性，则采用随机效应模型，并分析其产生异质性的原因。

亚组分析根据ERA种类进行；以纳入研究人口学特征进行Meta回归分析用于探究影响结局指标的潜在因素；采用依次去除单项研究法对主要和次要结局指标进行敏感性分析，以评估结果的稳健性；对二分类变量结局指标进行序贯分析以评估累计信息量是否达到期望信息量，以验证结果的可靠性；通过Egger和Begg检验发表偏倚。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果 不限语种，初检得到相关文献5253篇，通过初筛重复、阅读标题、摘要及全文，严格按照纳排标准筛选文献后，最终纳入9篇RCT见图1。

图1 研究选择流程图Fig.1 Flow diagram of study selection

2.2纳入文献基本特征 纳入9篇文献，合计1919例患者，其中观察组使用波生坦、安立生坦或马昔腾坦共1196例，对照组均使用安慰药共723例；出版年份从2001—2019年不等，随访时间12～115周；纳入人群均为PAH患者，具体分型有特异性肺动脉高压、结缔组织病等，见表1。

表1 纳入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3偏倚风险评价结果 根据Cochrane手册中RCT文献质量评估方法，最终纳入9篇文献，随机方法、分配隐藏和盲法实施均为低风险；结果数据的完整性方面7篇文献因为存在一定的退出或失访情况为高风险，2篇文献为低风险；选择性报告研究结果4篇文献不清楚，5篇文献低风险见图2。

图2 纳入研究偏倚风险Fig.2 Risk of bias of included studies

2.4Meta分析结果

2.4.1病死率 共5项研究报道病死率，异质性I2=0%，采用固定效应模型，纳入患者1530例，其中ERA组988例，安慰药组542例。Meta分析结果显示，ERA组病死率较安慰药组，差异无统计学意义[OR=0.81，95%CI(0.47，1.40)，P=0.45]，见图3。

图3 ERA组与安慰药组治疗肺动脉高压死亡率的比较Fig.3 Comparison of mortality between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

2.4.26MWD 共9项研究报道6MWD改善情况，异质性I2=55%，采用随机效应模型，纳入患者1919例，其中ERA组1196例，安慰药组723例。Meta分析结果显示，ERA组6MWD情况较安慰药组有明显改善[MD=23.06，95%CI(15.35，30.77)，P<0.000 01]。

亚组分析结果显示，安立生坦、波生坦和马昔腾坦6MWD改善情况较安慰药组，差异均有统计学意义[MD=43.02，95%CI(25.68，60.36)，P<0.000 01；MD=34.82，95%CI(19.25，50.40)，P<0.000 1；MD=10.79，95%CI(0.45，21.12)，P=0.04]。且安立生坦、波生坦和马昔腾坦组异质性分别为I2=0%、I2=27%和I2=5%，较未分亚组前I2=55%均明显下降，提示不同ERA药物可能是临床研究间异质性来源，见图4。

图4 ERA组与安慰药组治疗肺动脉高压改善6MWD的比较Fig.4 Comparison of 6MWD improvement between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

2.4.3不良反应 纳入研究报道主要不良反应包括肝损伤、呼吸困难、头痛、外周水肿和贫血等。经异质性检验，均采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，ERA组头痛和贫血发生率显著高于安慰药组，而肝损伤、呼吸困难、外周水肿发生率与安慰药组差异无统计学意义，见表2。

表2 不良反应Meta分析Tab.2 Meta-analysis of ADRs

2.5敏感性分析 采用去除单项研究法对主要和次要结局指标进行敏感性分析，结果提示，未能确定有研究对Meta分析结果有显著影响，见表3。

表3 敏感性分析Tab.3 Sensitivity analysis

2.6回归分析 结果见表4。Meta回归分析未能识别到纳入分析的潜在混杂因素对病死率和6MWD存在影响。

表4 Meta回归分析(P值)Tab.4 Meta-regression analysis

2.7发表偏倚分析 病死率的Egger检验(t=0.46，P=0.67)和Begg检验[Kendall’sScore(P-Q) =-1，Z=0.00(连续性校正)，Pr>|Z|=1.00(连续性校正)]；6MWD的Egger检验(t=1.94，P=0.09)和Begg检验[Kendall’sScore(P-Q) =13，Z=1.07(连续性校正)，Pr>|Z|=0.283(连续性校正)]。分析结果提示，纳入研究基本无发表偏倚。

3 讨论

PAH是一种进行性、预后极差的疾病，其发病机理复杂，以肺血管阻力增加和压力升高为特征，肺血管收缩、重构及血栓形成引起血管压力不断升高，最终导致右心衰和死亡[19]。内皮素是与PAH相关的重要血管细胞活性因子之一，其可引起内皮素系统的异常激活，可能与促进血管平滑肌细胞的增殖、纤维化相关[20]。ERA其作用机制主要通过与内皮素竞争性结合内皮素受体，阻断内皮素系统信号通路，促进肺血管舒张，进而降低肺血管压力，目前临床上常用的包括：波生坦、安立生坦和马昔腾坦，已成为PAH主要治疗药物之一。但现有关于ERA靶向药物治疗PAH疗效和不良反应尚存在争议。虽当前有个别关于不同类型靶向药物及双联靶向药物治疗PAH效果或不良反应的Meta分析[21-24]，但暂无针对ERA单药治疗PAH疗效和不良反应的详细分析。

本研究通过亚组分析对不同单药ERA对PAH的疗效进行了分析，并通过敏感性分析验证分析结果的稳健性；回归分析排除纳入研究中的混杂因素对分析结果的影响；序贯分析验证病死率及不良反应发生率分析结果的可靠性；Egger和Begg检验提示纳入文献无发表偏倚。由于PAH预后极差，病死率已成为PAH药物治疗重要终点结局指标[25]；6MWD试验是评价PAH患者运动能力的最主要指标，为评价药物是否有效的终点替代指标[26]，故选用病死率和6MWD作为主要结局指标，其结果显示，波生坦、安立生坦和马昔腾坦均不能降低病死率，但均可显著提高6MWD，改善PAH患者运动能力。不良反应分析结果显示，单用ERA组头痛和贫血发生率显著高于安慰药组，而肝损伤、呼吸困难、外周水肿发生率与安慰药组差异无统计学意义。序贯分析结果提示病死率和不良反应发生率由于样本量较小，累计信息量均未达到期望信息量，故未来需更多相关研究的进一步证实。

本研究的局限性：①纳入研究观察时间为12～115周，故本研究尚不能明确长期使用波生坦、安立生坦和马昔腾坦治疗PAH的疗效和安全性；②本研究中纳入研究人群PAH病理分型和WHO功能分级不同，故不同研究人群对同种药物疗效存在差异，可能对治疗效果造成偏倚；③因纳入研究存在研究人群的退出和失访情况，本研究结果可能有一定随访偏倚；④由于纳入研究较少，未就不同剂量进行亚组分析，未能明确不同剂量ERA治疗PAH的疗效。

综上所述，波生坦、安立生坦和马昔腾坦能显著改善PAH患者运动能力，但对于降低病死率无显著优势，服用ERA可能会增加PAH患者头痛和贫血风险。由于受限于相关临床研究数量，本研究结论还需更多高质量临床研究予以验证。