T2DM 患者短期胰岛素泵强化治疗后应用不同序贯治疗方案的临床效果

尤雪娜

糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病,表现为高血糖状态。相关流行学研究显示［1］,我国T2DM 发病率约为6.6%。近年来,随着人们生活方式改变和不良饮食习惯增加,该病呈现逐年上升趋势。二甲双胍是T2DM初诊患者的首选用药,可有效调控患者体重、血压及血脂代谢,改善患者高血糖状态。相关研究显示［2］,T2DM 与患者胰岛功能受损具有高相关性,其在发病初期就可表现为β 细胞功能紊乱、胰岛素抵抗障碍等,肠促胰素功能障碍是T2DM 重要发病机制,其以葡萄糖浓度依赖方式一方面抑制α 细胞胰升血糖素分泌,另一方面可以促进β 细胞胰岛素分泌,因此胰升血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（利拉鲁肽）和二肽基肽酶4（DPP-4）类药物（西格列汀）得到广泛应用［3］。T2DM 作为一种慢性病,短期胰岛素强化治疗虽然可以快速改善患者血脂、血糖水平,修复胰岛β 细胞,但无法满足患者长期控制血糖的要求,因此,合理选择CSII 后的序贯方案对于提高患者治疗效果具有重要意义。本次研究2017 年5 月～2019 年1 月收治的T2DM患者纳入研究,比较二甲双胍、西格列汀和利拉鲁肽三种序贯治疗的临床效果,详情报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月～2019年1月本院收治的78 例T2DM 患者作为研究对象,患者中男女比例为34∶44；年龄31～73 岁,平均年龄（46.2±9.0）岁；体质量指数（BMI）18～27 kg/m2,平均BMI（21.25±2.56）kg/m2。根据序贯治疗方案不同将研究对象分为MET 组、STG 组和LIR 组,每组26 例。纳入标准：所有患者均符合世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准,属于T2DM 初诊患者；病程＜1 年；同意研究并签署授权书。排除标准：合并急性糖尿病患者；研究药物禁忌患者；肝肾功能障碍患者；甲状腺功能亢进患者。

1.2 方法 三组患者均给予饮食、运动以及血糖监测等内容指导,并进行1 次/周的电话随访以及1 次/个月的门诊随访,在此基础上给予2 周CSII 治疗,皮下输注门冬胰岛素,初始剂量为0.4～0.6 U/（kg·d）,根据患者血糖情况调节剂量,最终保持空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖＜8.0 mmol/L。

MET 组采用二甲双胍（无锡福祈制药有限公司,国药准字H20140070）进行序贯治疗。起始剂量为500 mg,t.i.d.,如患者耐受性差可适量减少至可耐受剂量。STG 组采用西格列汀（Merck Sharp &Dohme Italia SPA,注册证号H20120170）进行序贯治疗。起始剂量为100 mg,q.d.,剂量始终保持不变。LIR 组采用利拉鲁肽（商品名：诺和力,丹麦诺和诺德公司,注册证号S20110046）进行序贯治疗,起始剂量为0.6 mg,皮下注射q.d.,7 d 后剂量改为1.2 mg,如患者无法耐受可减为0.6 mg,7 d 后再增加。三组均连续治疗12 周。

1.3 观察指标 比较三组患者临床指标（ΔBMI、ΔHbA1c、ΔHOMA-IR、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β、ΔAUCGlu0～8min）及不良反应发生情况。稳态模型胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FIns）/22.5。胰岛β 细胞功能由HOMA-β 和静脉葡萄糖耐量试验中0～10 min 胰岛素曲线下面积（AUCIns0～10min）进行表示,HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）。胰岛α 细胞功能由精氨酸兴奋试验中0～8 min 胰升血糖素曲线下面积（AUCGlu0～8min）进行表示。Δ 表示12 周的序贯治疗结束后与治疗前观察变量的改变值。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件对数据进行处理。正态分布计量资料以均数±标准差（）表示,采用t检验；计数资料以率（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床指标比较 LIR 组的ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔAUCGlu0～8min均低于MET 组和STG 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）；MET 组的ΔBMI 和ΔHOMA-IR均低于STG组,ΔAUCGlu0～8min高于STG组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。MET 组的ΔHbA1c、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β 均低于STG 组和LIR 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）；STG 组的ΔHbA1c 高于LIR 组、ΔAUCIns0～10min和ΔHOMA-β 均低于LIR 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组患者临床指标比较（）

表1 三组患者临床指标比较（）

2.2 三组患者不良反应发生情况比较 治疗后,三组患者均无严重不良反应,MET 组发生消化道系统症状3例（11.54%）,STG组发生消化道系统症状4例（15.38%）,LIR 组发生消化道系统症状5 例（19.23%）,三组患者的不良反应发生率对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

CSII 通过模拟生理性胰岛素分泌状况快速降低T2DM 患者血糖,修复胰岛β 细胞功能损伤,延缓病情进展［4］。但研究显示［5-7］,胰岛素强化治疗后,如果仅靠科学饮食和运动控制仍有超过半数患者血糖无法达标。因此,通过其他药物序贯疗法,对患者发病的病理生理缺陷进行改善,提高患者治疗效果具有重要意义。

随着医学事业的不断发展以及各种糖尿病治疗药物的研发与应用,医学工作者发现肠促胰素类药物不仅能够在β 细胞胰岛素的分泌中起到一定的促进作用,同时在α 细胞胰升血糖素分泌中也能够起到一定的抑制效果［8］。因此,判定其具有对T2DM 患者CSII 结果进行延缓与逆转的作用［9］。为了能够进一步的研究三种不同序贯疗法对CSII 后的α 细胞、β 细胞功能造成的影响,本研究对78 例患者进行了持续12 周的序贯治疗,并对前后结果进行了分析。结果显示,LIR 组的ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔAUCGlu0～8min均低于MET 组和STG 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）；MET组的ΔBMI 和ΔHOMA-IR均低于STG 组,ΔAUCGlu0～8min高于STG 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。MET组的ΔHbA1c、ΔAUCIns0～10min、ΔHOMA-β 均低于STG 组和LIR 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）；STG 组的ΔHbA1c 高于LIR 组、ΔAUCIns0～10min和ΔHOMA-β 均低于LIR 组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。提示：在不同序贯疗法方案中,西格列汀和利拉鲁肽均可有效抑制α 细胞胰升血糖素分泌,改善β 细胞胰岛素功能,且利拉鲁肽效果优于西格列汀。在改善体重方面,二甲双胍与西格列汀呈现出了中性作用,而利拉鲁肽具有明显的减重效果,与以往的临床研究结果相似［10］。同时二甲双胍在降低糖化血红蛋白（HbA1c）指标方面,显著高于肠促胰素类药物。此外,治疗后,三组患者临床不良反应情况相近,且均无严重不良反应,提示三种药物序贯治疗均具有较高安全性能。

综上所述,T2DM 患者CSII 后应用不同的序贯治疗方案,应用促肠胰素药物在改善病理生理缺陷方面要明显优于二甲双胍的应用。而利拉鲁肽在改善T2DM 患者α 细胞胰升血糖素分泌与β 细胞功能方面要明显优于西格列汀的应用,但是本次实验存在样本量少,观察时间短的弊端,无法对患者长期血糖达标的影响进行评价,需进一步研究。