脾多肽注射液联合亚胺培南西司他丁钠治疗老年重症社区获得性肺炎的疗效及机制

蒙冲 陈永倖 谢甜

重症社区获得性肺炎(SCAP)是常见呼吸系统疾病，老年人是SCAP的高发人群。老年SCAP具有病情发展迅速、并发症多、病死率高等特点。在治疗方面，抗感染仍是老年SCAP综合治疗的核心[1]。亚胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、耐药率低等优势，是老年SCAP经验性抗菌治疗的常用药[2]。研究证实，老年SCAP病人机体细胞免疫功能低下，故在临床抗菌治疗中应注意改善病人免疫功能，以达到协同增效的目的[3-4]。为此，本研究以我院收治的老年SCAP病人为研究对象，采取脾多肽注射液联合亚胺培南西司他丁钠进行治疗，观察其临床疗效以及其对病人血清CRP、IL-6、IL-8和外周血T淋巴细胞亚群水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年1月我院收治的92例老年SCAP病人，采用随机数表法将其分成观察组与对照组各46例。本研究经我院医学伦理委员会批准(伦理编号：163890)。2组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.1.1 纳入标准：(1)满足SCAP诊断标准[5]，均为细菌感染所致，且均有病原学依据；(2)既往无免疫缺陷病病史；(3)年龄60～80岁；(4)近1个月内无特殊治疗史(如抗感染、手术、化疗、放疗、生物治疗等)，合并基础疾病者仅有针对基础疾病的常规治疗史；(5)病人及其家属自愿签订知情同意书；(6)无脾多肽注射液、亚胺培南西司他丁钠等本研究涉及药物使用禁忌证。

1.1.2 排除标准：(1)确诊为急性气管-支气管炎、肺癌、肺结核等其他疾病；(2)正在使用免疫抑制剂者；(3)流感等病毒感染所致的肺炎；(4)肝肾功能衰竭；(5)入院前即存在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。

1.1.3 终止标准：初始治疗后48～72 h对所有病人临床肺部感染评分(CPIS)进行动态监测，若CPIS<5分则2 d后再评价1次，若CPIS仍<5分则停用抗菌药物[6]。

1.2 治疗方法 所有病人均给予相同的基础治疗，包括氧疗与气管插管有创机械通气、肠外营养支持、补液、咳嗽及咳痰处理(包括化痰、雾化、翻身拍背和体位引流)、退热和并发症防治。对照组：在基础治疗基础上予以注射用亚胺培南西司他丁钠[深圳海滨制药，规格2.0 g/瓶(含1.0 g亚胺培南+1.0 g西司他丁)，产品批号20171004、20190213]静脉滴注治疗，每次将2.0 g亚胺培南西司他丁钠加入100 mL生理盐水中均匀混合后给药，3次/d。观察组：在对照组基础上联合脾多肽注射液(吉林丰生制药，规格10 mL/支，产品批号171103、190108)静脉滴注治疗，每次将10 mL脾多肽注射液加入250 mL生理盐水中充分稀释后给药，1次/d。连续治疗14 d后评估2组疗效。

1.3 疗效判定标准 (1)肺部湿啰音明显减少或消失；(2)临床表现(包括咳嗽、高热、咳痰、胸痛等)明显减轻或消失；(3)动脉血气指标：包括PaO2、PaCO2等明显改善或恢复正常。同时满足(1)～(3)，即判定为病情好转。参照文献[7]拟定以下疗效评定标准。按照受试者病情好转所需天数评价疗效并将其分为3级，即显效(7 d内)、有效(14 d内)、无效(>14 d)。

1.4 观察指标 (1)所有受检者均于治疗前及治疗14 d时采集肘静脉血6 mL，其中3 mL离心制备血清，并冻存于-80 ℃环境下备用，采用免疫比浊法测定血清CRP浓度，选用酶联免疫吸附法检测血清IL-6和IL-8水平，试剂盒均购自上海谷研实业公司，按说明书操作；另外3 mL运用流式细胞仪(德国Partec公司，型号PAS)及四色直接免疫荧光标记法测定每位受试者外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平。(2)APACHE Ⅱ评分：得分范围为0～71分，分值越高则重症病人病情越严重。(3)记录2组住院时间和28 d病死率。(4)收集所有对象治疗相关不良反应(包括皮疹、恶心和腹泻等)的发生情况。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组显效、有效、无效病人分别为28、16、2例，总有效率为95.7%(44/46)，对照组显效、有效、无效病人分别为19、18、9例，总有效率为80.4%(37/46)，2组间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组血清CRP、IL-6和IL-8水平比较 与治疗前相比，2组治疗后血清CRP、IL-6和IL-8水平均显著降低(P<0.05)，且观察组比对照组降低更显著(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清CRP、IL-6和IL-8水平比较

2.3 2组外周血T淋巴细胞亚群水平比较 2组治疗后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值均显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组比对照组改善更显著(P<0.05)。见表3。

表3 2组外周血T淋巴细胞亚群水平比较

2.4 2组预后相关指标比较 2组治疗后APACHE Ⅱ评分均较治疗前显著下降(P<0.05)，且观察组降低更显著(P<0.05)。与对照组相比，观察组住院时间显著缩短(P<0.05)。2组28 d病死率差异无统计学意义(P>0.05)。所有病人的诊治流程恰当且符合诊疗规范，2组死亡病例死因均为多器官功能衰竭。见表4。

表4 2组预后相关指标比较

2.5 2组不良反应比较 对照组发生恶心、腹泻各1例；观察组出现皮疹、恶心、腹泻各1例。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

老年SCAP是一个重要的公共卫生问题，除病死率较高外，此类病人机械通气时间和ICU住院时间更长。老年SCAP病情危重，病人预后很大程度上取决于早期抗菌药物的合理选用。亚胺培南西司他丁钠为复方制剂，其中亚胺培南的抗菌活性是通过与病原菌细胞膜中的青霉素结合蛋白竞争性结合，从而对病原菌细胞壁的合成产生强大的抑制作用来实现的；西司他丁能特异性地阻断肾脏对亚胺培南的代谢，从而提高亚胺培南原形药物在泌尿道中的浓度。本品的优势在于除了对革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性外，对革兰氏阳性菌亦有强效杀灭能力，其抗菌谱几乎能覆盖所有引起老年SCAP的病原菌，特别是易对其他抗生素产生耐药性的致病菌。研究表明，美罗培南与亚胺培南西司他丁钠在重症肺部感染的治疗中均可发挥积极作用，但与前者相比，后者在改善血气水平及抑制机体炎症反应等方面的效果更突出，且后者的成本-效果更佳[8]。因此，笔者认为亚胺培南西司他丁钠是老年SCAP在初始经验性抗感染治疗时较为合理且理想的选择。

脾多肽注射液作为免疫调节剂，具有促进T淋巴细胞成熟、触发和增强机体抗感染能力、改善细胞免疫功能及纠正机体免疫功能紊乱等广泛的免疫调控作用，现已广泛用于免疫功能低下病人的辅助治疗。有研究显示，重症呼吸机相关性肺炎病人采取脾多肽辅助治疗能进一步增强其机体细胞免疫功能，提高治疗效果[9]。另外，朱海亮等[10]研究发现，在常规治疗基础上，使用免疫调节剂(胸腺肽或重组人粒细胞刺激因子)可有效提高老年重症肺炎病人的临床疗效，纠正机体免疫失衡，改善预后，且安全性好。据此，笔者认为运用脾多肽注射液辅助治疗老年SCAP可能是今后临床研究的另一个重要方向。本研究显示，2组老年SCAP病人病情的严重程度均得以有效缓解，但观察组的改善效果更显著，且住院时间也更短，观察组的整体疗效更佳。同时观察组28 d病死率为8.7%，略低于对照组的17.4%，但差异无统计学意义，不排除与本研究样本量相对较少有关。从用药安全性来看，老年SCAP病人对脾多肽注射液联合亚胺培南西司他丁钠的耐受性较高。以上结果提示该治疗方案有望成为老年SCAP病人临床治疗的新选择。

文献指出，SCAP病人体内存在失控性全身炎症反应和免疫功能障碍[11]，这与肺部感染激活多种炎症细胞并导致机体持续释放大量内毒素和炎性介质(如CRP、IL-6和IL-8等)关系密切。此外，老年SCAP病人体内T淋巴细胞因大量凋亡而总数降低(即CD3+T细胞数量减少)，加之亚群的变化(表现为CD8+细胞水平升高、CD4+细胞水平降低)导致机体免疫应答受损，而低下的免疫功能无法控制感染，使病情持续恶化，极易导致多器官功能衰竭等严重并发症。本研究显示，观察组对血清CRP、IL-6和IL-8浓度的降低作用及对外周血T淋巴细胞亚群的良性调控作用比对照组更显著，提示在亚胺培南西司他丁钠基础上联合脾多肽注射液治疗老年SCAP能进一步抑制全身炎症反应，增强机体免疫功能。

综上所述，老年SCAP病人在亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗中加用脾多肽注射液治疗的总体疗效确切，可进一步降低病人体内炎症介质水平、提高细胞免疫功能及改善病人预后状况。