信迪利单抗致中毒性表皮坏死松解症1例

单彬，吕雅蕾，侯娟，霍丽曼，贾晨虹，梁平

(河北医科大学第四医院1.药学部；2.肿瘤内科，石家庄 050011；3.河北省儿童医院药学部，石家庄 050011)

程序性细胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一种表达于T、B、NK细胞的跨膜蛋白，也是一种重要的免疫检查点(immune checkpoint)。阻断PD1与程序性死亡受体配体-1/2(programmed death ligand-1/2，PD-L1/ PD-L2)的结合，可重启T细胞的免疫反应，阻断肿瘤细胞的逃逸通路[1]。重启免疫反应会发生免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)，皮肤相关免疫不良反应属于常见的irAEs。笔者对1例非小细胞肺癌老年患者应用信迪利单抗后出现中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)进行分析，以期为临床用药安全提供参考。

1 病例资料

患者，男，72岁。2019年8月5日以“左肺癌肝转移不除外”收入院。入院后胸腹增强CT示：左肺下叶脊柱旁软组织肿物，符合肺癌表现；肝脏多发低密度影，考虑转移；左侧肾上腺结节，考虑转移。头颅MRI示：颅内多发转移瘤。肺穿刺病理示：非小细胞肺癌。免疫组化示：AE1/AE3(+)，CK5/6(+/-)，P40(-)，P63(-)，Ki67(阳性细胞数40%)，TTF-1(-)，Syn(-)，CgA(-)，ALKNegative(-)，ALK(VENTANA D5F3)(-)，PD-L1(DAKO 22C3)(2%阳性)，PD-L1(VENTANA SP263)(2%阳性)，低分化癌，免疫组化表达无特异性，根据形态学改变，倾向低分化鳞状细胞癌。基因检测：未发现EGFR(如L858R、19外显子缺失和T790M)、ALK、ROS1、BRAF、MET以及RET等基因出现有临床意义的、或与靶向治疗药物敏感性明确相关的突变。临床诊断：左肺下叶低分化鳞状细胞癌Ⅳ期。给予信迪利单抗注射液(信达生物制药，批号：DP2010009，规格10 mL：100 mg)200 mg，静脉滴注，qd(2019年8月28日)；紫杉醇脂质体270 mg，静脉滴注，qd(2019年8月29日)；卡铂注射液0.6 g，静脉滴注，qd(2019年8月30日)；化疗过程顺利，2019年8月31日出院。

2019年9月21日患者主因周身皮疹伴瘙痒1周，加重4 d入院。入院体检：体温36.6 ℃，PS评分：1分，皮肤科体检：面部、躯干、四肢大片弥漫性暗红色斑片，其上泛发松弛型水泡、大疱，局部可见多数糜烂面；双眼周、口唇黏膜、外生殖器、阴囊、肛周可见大小不等红色糜烂面、血痂、较多淡黄色渗液。大疱面积>30%。Stevens-Johnson综合征( Stevens-Johnson synfrome，SJS)和TEN评分系统(scoring system for SJS/TEN，SCORTEN)[2]评分：3分，皮肤受累属于重症。诊断为TEN型药疹，临床考虑为信迪利单抗相关免疫不良反应。给予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液80 mg，静脉滴注，qd(第1～11天)；甲泼尼龙琥珀酸钠注射液60 mg，静脉滴注，醋酸泼尼松片5 mg，po，qd(第12～14天)；甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg，静脉滴注+醋酸泼尼松片10 mg，po，qd(第15～17天)；甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg，静脉滴注，qd(第18～23天)；醋酸泼尼松片40 mg，po，qd(第24～25天)；辅以补钾、保护胃黏膜等药物；糜烂面换药，黏膜部位护理，间断输注血浆200 mL，静脉滴注，qd(第9～10天)清除体内有害物质及炎症因子；输注人血白蛋白10 g，静脉滴注，qd(第3天、第11天，第19～21天)，20 g(第4～8天，静脉滴注，qd)补充蛋白质提高免疫力。患者皮损逐渐好转，2019年10月15日头面部、躯干、四肢大部分结痂脱落，外生殖器原有糜烂面完全愈合，无新发皮损。2019年10月16日出院。

2 讨论

2.1药品不良反应关联性评价 SJS和TEN属于严重的皮肤黏膜反应[3]。对于SJS/TEN患者，识别致病药物至关重要。根据针对SJS或TEN所设计的致敏药物评估流程图[4]，评估可疑药物和 SJS(或 TEN)之间的因果关系，信迪利单抗评分4分(很可能)；紫杉醇脂质体和卡铂评分均为0分(不太可能)。根据我国国家药品监督管理局推荐的不良反应因果关系评价原则，进行定性分析：①使用信迪利单抗后24 d后出现TEN，说明书中指出免疫相关皮肤不良反应发生中位时间为0.8个月(范围：0.1～16.5 个月)，时间有相关性。②TEN属于信迪利单抗说明书中免疫相关性皮肤不良反应范畴。根据说明书，TEN并非紫杉醇与卡铂的已知不良反应，笔者也未查到两药导致TEN的任何文献报道。③停药并治疗后TEN好转。④未再使用信迪利单抗。⑤可排除合并用药的影响，不能排除疾病进展的影响。综合评价信迪利单抗为“很可能”，紫杉醇脂质体和卡铂只符合“时间相关性”和“停药并治疗后好转”，评价为“可能”。

2.2导致TEN的发生机制 免疫系统和肿瘤的斗争经历免疫清除、平衡、逃逸三个阶段。肿瘤细胞通过过度表达PD-L1/ PD-L2等分子，与T细胞表面的PD-1结合，使T细胞失活，从而实现肿瘤逃逸。信迪利单抗是全人源化 IgG4单克隆抗体，特异性结合PD-1，阻断其与PD-L1/PD-L2的结合，T细胞抑制被解除，进而杀灭肿瘤细胞[5]。

2.3PD-1抑制剂的用药安全

2.3.1本例超适应证应用信迪利单抗是否合理 药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，非小细胞鳞状细胞癌并不是信迪利单抗的适应证。临床药师查阅大量文献，Ⅲ期临床试验肯定了信迪利单抗联合吉西他滨/铂类一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性[14]。患者在选取化疗方案之前进行基因检测，检测未发现有临床意义的、或与靶向治疗药物敏感性明确相关的突变。NCCN“非小细胞肺癌临床实践指南”[15]指出EGFR/ALK/ROS1/BRAF检测阴性NSCLC患者可结合PD-L1表达结果选择行PD-1/PD-L1抗体治疗或行化疗，该患者PD-L1表达阳性2%，可选信迪利单抗，本次给药用法用量合理。

2.3.2本例选择信迪利单抗的经济学评价 2019年11月信迪利单抗成为唯一列入医保目录的PD-1单抗，根据文献中对PD-1抑制剂的经济学评价[16]，信迪利单抗的月花费和年花费最低。根据目前循证证据、患者意愿及药物的经济学选择信迪利单抗。

2.3.3应用PD-1抑制剂出现不良反应的处理 本次案例汇报的信迪利单抗导致非小细胞肺癌患者出现TEN在国内属于首次个案报道，2018年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)联合NCCN发布了“免疫治疗相关毒性的管理指南”[17]，指南中指出：如果出现三级毒性反应，应当停止治疗，出现四级毒性反应，一般意味着永久停止治疗。目前报道的7例[10-11，18-22]PD1抑制剂导致TEN后，6例停用PD1抑制剂，只有1例[20]在TEN痊愈6个月后再次应用了帕博利珠单抗，给药过程顺利。本例患者出现的TEN根据2017美国常见不良反应术语评定标准(CTCAE 5.0)[23]属于4级，临床药师建议立即停药，该患者未再应用信迪利单抗。

在常规诊疗过程中，如果免疫检查点抑制剂在临床应用中需要外推适应证，且尚未获得国家监管部门的批准，那么临床药师在实际的药物治疗管理过程中，须严格遵照循证证据，加强用药监护，及时发现和处理药源性相关疾病。在对肿瘤慢病化管理进行探索与实践的过程中，为患者安全用药保驾护航。