自拟加味生化汤联合不同剂量米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血的效果及对性激素水平的影响

叶智慧，尹家瑶，王 锋

围绝经期功能失调性子宫出血(P-DUB)发生于女性绝经前后，是常见的妇科疾病，具有经期延长、子宫出血、子宫内膜脱落的特征，若不及时治疗，易危及患者健康[1-2]。传统医学根据该病病机，辨证施治，遣方用药，由于本研究纳入P-DUB病例属气虚血瘀证，故临床选用益气散瘀治法，自拟加味生化汤能散瘀养血、通络理气，适用于治疗气虚血瘀证P-DUB[3]。米非司酮是强抗孕激素，因具有肯定的止血作用，广泛用于P-DUB治疗[4]。有文献报道，长期大剂量服用米非司酮，易造成肝、肾功能损害[5]。目前，有关米非司酮治疗P-DUB使用剂量的研究较少。因此，本研究观察采用不同剂量米非司酮联合自拟加味生化汤治疗P-DUB的效果，力求找出米非司酮的最佳用药剂量，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2019年6月—2020年6月本院收治的111例P-DUB，根据治疗方法的不同分成3组，A组37例，年龄45～54(49.56±1.98)岁，病程7～38(16.73±3.19)个月；B组37例，年龄45～55(49.73±1.94)岁，病程8～36(17.08±3.23)个月；C组37例，年龄46～55(49.46±1.85)岁，病程7～38(16.92±3.08)个月。3组上述资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准进行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合P-DUB诊断标准；②患者具备正常沟通能力；③患者知晓本研究且签署知情同意书。排除标准：①过敏体质或对自拟加味生化汤组成药物、米非司酮过敏者；②纳入本研究前3个月内接受激素治疗者；③伴恶性肿瘤或重要脏器功能不全者；④患精神疾病者；⑤患子宫内膜炎、宫颈炎等疾病者。

1.3诊断标准 西医诊断标准：参照《妇产科学》[6]，年龄40～55岁，同时结合患者临床表现及妇科检查、诊断性检查结果等确诊。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[7]、《中医妇科学》[8]，辨证分型属气虚血瘀证，主症：经血量多，淋漓不尽，色浅质稀；次症：神疲体倦，面色萎黄，手足不温，气短懒言，食欲欠佳，腹胀便溏，腹部疼痛；舌脉象：舌淡、紫，苔薄、白，脉细、涩。根据主症(必备)、次症(具备1项及以上)、舌脉象行综合诊断。

1.4治疗方法 3组均给予自拟加味生化汤治疗，组方：当归24 g，川芎、水蛭、红花各12 g，桃仁(去皮尖)、乌药、郁金各10 g，三七粉(冲)3 g，干姜(炮黑)、甘草(炙)各5 g，以上诸药配伍得当后浸泡30 min，再加入水1000 ml，武火煎至700 ml后改为文火煎煮至500 ml，分2次早、晚服用。在此基础上，A组给予米非司酮(湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20083780)10 mg每日1次口服，B组给予米非司酮15 mg每日1次口服，C组给予米非司酮20 mg每日1次口服。疗程均为3个月。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效[7]：显效：治疗后患者症状(不规则出血等)消失，停药半年无复发；有效：治疗后患者症状基本消失或明显改善，停药半年无复发；无效：治疗后患者症状未消失或加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2性激素水平：治疗前、后采用放射免疫法测定各组促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)水平。

1.5.3子宫内膜厚度、子宫体积：治疗前、后采用彩色多普勒超声诊断仪(荷兰飞利浦公司)测定各组子宫内膜厚度、子宫体积。

1.5.4不良反应：统计各组不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 3组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。B、C组总有效率均高于A组(P<0.05，P<0.01)，B、C组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组围绝经期功能失调性子宫出血患者临床疗效比较[例(%)]

2.2性激素水平比较 治疗后，3组FSH、LH、PRL、E2水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后FSH、LH、PRL、E2水平均降低(P<0.05)，且B、C组治疗后FSH、LH、PRL、E2水平均低于A组(P<0.05)，而B、C组治疗后FSH、LH、PRL、E2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组围绝经期功能失调性子宫出血患者治疗前后性激素水平比较

2.3子宫内膜厚度、子宫体积比较 治疗后，3组子宫体积比较差异无统计学意义(P>0.05)，子宫内膜厚度比较差异有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后子宫内膜厚度减小(P<0.05)，子宫体积无明显改变(P>0.05)；B、C组治疗后子宫内膜厚度均小于A组(P<0.05)，B、C组治疗后子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组围绝经期功能失调性子宫出血患者治疗前后子宫内膜厚度、子宫体积比较

2.4不良反应比较 3组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。C组不良反应发生率高于A、B组(P<0.05)，A、B组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组围绝经期功能失调性子宫出血患者治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

P-DUB属于中医学中“崩漏”“月经病”范畴，对于围绝经期女性来说，肾气渐虚，冲任虚损，天癸渐枯，易出现经期不定、经量异常等症状[9]，治疗当以益气散瘀为主[10]。自拟加味生化汤方中当归为君药，能补血行滞、活血理气、调经止痛；川芎、红花、三七粉、水蛭、桃仁、乌药、郁金为臣药，可活血行滞、通络止痛；干姜(炮黑)能温经散寒、通络止痛，为佐药；甘草能益气止痛、和里缓急，为使药。组方严谨，君臣有序，用药考究，能散瘀养血、通络理气。

有学者将P-DUB发病机制归为下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调[11]。药物治疗方面，较多选用米非司酮，此药物为孕激素受体拮抗剂，临床应用范围较广，但是关于其最佳用药剂量尚无定论，临床实际用药主要依据患者病情轻重、医者经验等，有失严谨[12]。研究发现，米非司酮通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，影响雌激素分泌，对子宫内膜发育与增生产生抑制作用，实现止血目的[13]。除此之外，此药物还能直接作用于卵巢，通过影响排卵诱导闭经，抑制宫缩，同样能够减少子宫出血[14]。郭清娜[15]研究表明，米非司酮能降低P-DUB患者血清FSH、LH等性激素水平。郭梓耘[16]发现18.75、12.50 mg/d米非司酮改善P-DUB患者FSH、LH等指标的效果要明显优于6.25 mg/d米非司酮治疗。在本研究中，B、C组治疗后FSH、LH、PRL、E2水平均低于A组，与上述研究所获结论较为相似。表明15、20 mg/d米非司酮在调节FSH、LH、PRL、E2水平方面作用更强，优于10 mg/d米非司酮治疗。张世应和孙绪举[17]发现，在刮宫联合去氧孕烯炔雌醇片治疗基础上，联合小剂量米非司酮治疗P-DUB，患者子宫内膜厚度明显减小。本研究在自拟加味生化汤治疗基础上，联合不同剂量米非司酮治疗P-DUB，治疗后各组子宫内膜厚度均小于治疗前，可见米非司酮能抑制子宫内膜发育，但15、20 mg/d米非司酮在减小子宫内膜厚度方面的效果要优于10 mg/d米非司酮治疗。有研究指出，12.5 mg/d米非司酮治疗P-DUB的总有效率要优于6.25 mg/d米非司酮治疗[18]。本研究结果显示，B、C组总有效率均高于A组，表明15、20 mg/d米非司酮治疗P-DUB具有较好效果。吴秀霞[19]通过对比不同剂量米非司酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗P-DUB发现，15、10 mg/d米非司酮治疗P-DUB安全可靠，不良反应发生率低于20 mg/d米非司酮治疗。本研究结果显示C组不良反应发生率高于A、B组，提示20 mg/d米非司酮治疗P-DUB的安全性欠佳。

综上，15 mg/d米非司酮联合自拟加味生化汤治疗P-DUB的效果显著，能下调FSH、LH、PRL、E2水平，减小子宫内膜厚度，且不良反应少。