尿酸与多发性硬化关系的研究进展

王宝亮，马晓红，袁昭宇，钱百成，关运祥

(1.河南中医药大学第一附属医院 脑病科，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学 第一临床医学院，河南 郑州 450046)

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病[1]。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、感染等因素相关[2]。此病好发于20～40岁青壮年，女性更为多见，在美国此病已成为青壮年致残的主要原因之一[3]。根据其发病形式可分为复发缓解型、原发进展型、继发进展型及其他类型等[4]，其中复发缓解型最常见。目前尚缺乏有效的治疗药物，急性期的激素冲击治疗虽然能缓解患者临床症状，但不能改变MS患者反复复发、逐渐加重的预后；缓解期的疾病修饰治疗虽可以降低其复发率，但仍不能完全控制其逐渐进展的趋势，且价格高昂，长期服药给患者造成了严重的经济负担；故预测、及时干预MS的复发成为了神经治疗领域的热点和难点。MS的发病机制涉及了多种细胞，免疫细胞起到了关键作用，其中不仅有T淋巴细胞免疫参与，同时也存在B淋巴细胞的免疫参与[5-6]。在免疫细胞的效应阶段过氧化物起重要作用。有研究显示，过氧亚硝酸可能在MS的炎症、脱髓鞘和轴突损伤中发挥了重要作用。尿酸是人体最主要的抗氧化剂，是过氧化物的清除剂，绝大多数临床研究报道MS患者血清和脑脊液中尿酸水平低于健康对照组，表明MS的发病可能和血清尿酸的水平相关，因此尿酸和MS的相关性也日益受到关注[7-8]。

1 尿酸和过氧亚硝酸

尿酸是嘌呤代谢的终产物，为三氧基嘌呤，是一种弱的有机酸[9]。嘌呤是细胞的组成成分。体内的老旧细胞，还有食物，尤其是富含嘌呤的食物(如动物内脏、海鲜等)在体内代谢过程中，其核酸氧化分解产物有嘌呤，且这种内源性的嘌呤占总嘌呤的近80%。体内产生嘌呤后，会在肝中再次氧化为2，6，8-三氧嘌呤，即尿酸。嘌呤是核酸氧化分解的代谢产物，而尿酸是嘌呤的最终代谢产物。尿酸的转化过程需要一系列酶的参与，其中较为重要的有磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶、次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶、次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶、氨基磷酸核糖转换酶等，任何一种酶的异常都会导致尿酸产生的异常。健康人血清尿酸水平处于动态平衡，每日产生尿酸约750 mg，排出500～1 000 mg，其中2/3经肾随尿液排出体外，1/3通过粪便和汗液排出。

研究发现氧化应激参与MS的发生，并且在MS进展的病理过程中起重要作用[10]。氧化应激过程中中枢神经系统产生的一氧化氮增加，一氧化氮和超氧阴离子结合形成过氧亚硝酸，这种自由基和氧化剂可诱导各种毒性反应，包括脂质过氧化、线粒体呼吸抑制、膜钠通道失活、DNA链断裂，介导细胞凋亡，还可能增加血脑屏障的通透性和炎症细胞的渗入[11-14]。尿酸是一种内源性抗氧化剂，是过氧亚硝酸的特异性清除剂，在中枢神经系统炎症性脱髓鞘病的病理损害过程中具有保护作用[15]。

2 尿酸与MS相关的实验研究

实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是经典的MS动物模型。Hooper等[16]为了确定尿酸是否对有EAE临床症状的小鼠有效，用MBP免疫PLSJL株小鼠，在免疫后的第12天将小鼠分为有症状组和无症状组，每组50%小鼠接受尿酸治疗，连续7 d，结果显示尿酸治疗组小鼠的症状缓解而对照组病情恶化，故尿酸治疗EAE在临床症状发生前后均有效。给予实验中相同剂量的尿酸，结果显示尿酸延长了MBP免疫的PLSJL小鼠的生存时间，但治疗组和对照组的长期生存率无显著差异。在提高EAE小鼠的尿酸治疗频率时，可延迟EAE的出现并降低临床症状的严重程度，延长小鼠的生存时间。Scott等[17]对尿酸前体肌苷和肌苷酸治疗EAE进行了观察，结果发现尿酸前体肌苷和肌苷酸可缓解EAE的病情并促进恢复。研究显示，在一组大鼠胼胝体中注射3-吗啉-斯得酮亚胺模拟过氧亚硝酸对中枢神经系统的损害，另一组注射SIN-1和尿酸，结果显示同时注射SIN-1和尿酸的大鼠的脑白质病变较轻，表明尿酸在EAE的发病过程中具有保护作用[18]。Gonsette[19]研究发现过氧亚硝酸是氧化应激和兴奋性中毒的关键因子，参与了神经元和轴突的损伤，且能破坏血脑屏障，使炎症介质通过血脑屏障对神经系统造成严重损伤，故过氧亚硝酸可能是导致MS及EAE发病的关键成分。Hooper等[8]在临床EAE开始前给小鼠饲喂尿酸，发现尿酸能通过干扰炎症细胞入侵中枢神经系统，进而阻止疾病的发展；在有症状的EAE小鼠中，外源性给予尿酸可穿透已经受损的血脑屏障，阻断过氧亚硝基介导的酪氨酸硝化和脊髓组织炎症区细胞的凋亡，并促进EAE病情的恢复。

3 尿酸与MS相关的临床研究

随着尿酸和MS基础研究的不断深入，临床探索性试验研究也在不断开展。Dujmovic等[20]分析了30名MS患者和20名非炎症性神经疾病对照组的脑脊液和血清尿酸水平，结果显示与对照组相比，MS患者的血清尿酸水平降低，并且MS患者脑脊液和血清尿酸水平之间存在相关性，表明MS患者血清尿酸水平的降低可能是因为患者固有的抗氧化能力的降低和MS中尿酸的消耗增加。Mostert等[21]认为MS患者血清尿酸水平并非原发性减少，通过检测60例MS患者和30例健康对照组的血清尿酸水平和外周血一氧化氮水平，发现两组间血清尿酸水平无差异，而MS组外周血一氧化氮水平较高。于菲等[22]检测了住院的40例MS患者的血清尿酸水平，同时选择同期体检的67例健康对照者进行血清尿酸检测，以探讨特发性炎性脱髓鞘疾病患者急性期血清尿酸表达水平及与疾病活动的相关性，结果显示观察组MS患者血清尿酸水平低于对照组，且MS患者中男性尿酸水平高于女性，MS患者尿酸值、发病年龄及神经功能状况评估量表评分之间无相关性，研究结果提示血清尿酸的改变在MS病情活动及病理损伤过程中均发挥重要作用，在MS发病过程中不同性别患者的尿酸水平可能存在差异。Ashtari等[23]在一项随机对照试验中将复发缓解型MS不同阶段的血清尿酸水平与健康对照人群的水平进行比较，结果显示复发期MS患者尿酸水平与对照组存在差异，而缓解期患者与对照组尿酸水平无明显差异，研究结果提示尿酸可能在预防MS复发中起重要作用。王玉明[24]研究发现血清尿酸可能在中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病中起保护作用。诸多的临床研究提示尿酸在MS患者中起保护作用，因遗传性增加的血清尿酸水平是否会降低罹患MS的风险。Niu等[25]使用两样本孟德尔随机化方法来确定血清尿酸水平是否与患MS有关，通过使用81个MS相关单核苷酸多态性作为工具变量的随机化分析表明，遗传预测的MS风险与血清尿酸水平无显著相关性。

4 尿酸及其前体治疗MS的相关研究

MS患者的血清尿酸水平较低，且尿酸对MS的EAE具有治疗作用，故通过口服肌苷等尿酸前体提高MS患者血清尿酸水平可能具有治疗价值。Scott等[17]给予用尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸钾治疗的小鼠肌苷或肌苷酸，小鼠血清尿酸水平在数小时内升高，而血清肌苷仅轻微增加，且肌苷酸的应用抑制了EAE临床症状的出现并促进症状的恢复，故肌苷和肌苷酸在EAE中的作用方式可能是通过它们代谢为尿酸，或在体外激活炎症细胞。Spitsin等[26]在临床试验中给予MS患者口服尿酸治疗，结果显示其未能增加患者血清尿酸水平，这与尿酸被胃肠道细菌降解相关；然而通过口服尿酸前体肌苷，患者血清尿酸水平可以升高并维持1 a甚至更长时间，且能阻止疾病的进展，改善患者的临床症状，且未见明显副作用。Toncev等[27]在临床试验中给予32例MS患者口服肌酐治疗，另外32例MS患者作为对照，结果发现接受治疗的MS患者的复发率以及疾病的残疾进展率均低于对照组，且治疗组均未出现任何不良反应，故肌苷治疗可能会使一部分MS患者获益。有研究显示，口服肌苷联合β-干扰素治疗MS时，联合应用的安全性和耐受性良好，但在残疾进展改善方面并不优于单独使用β-干扰素组[28]。

5 结论与展望

多项临床及基础研究显示了MS与尿酸的相关性，提示尿酸在MS的发病过程中是一个保护性因素。尿酸作为体内一种强过氧化物清除剂，能对抗MS效应机制中过氧化物的损害，从而减轻中枢神经系统脱髓鞘和轴索损伤，延缓其发病或减轻MS的临床症状。随着临床研究的不断深入，未来有希望将尿酸水平量化，并且基于此种相关性建立MS病情变化的预测工具，可能作为治疗效果评价或预后判断的生物学指标。