复方妥英麻黄茶碱片致发作性锥体外系疾病1例

路粉蕾，王惠娟，司红远，杨阳

复方妥英麻黄茶碱为呼吸科常用药物，因其经济便宜、效果显著，已成为哮喘、慢阻肺等患者的首选药物。但临床偶有因用法用量不当导致药物中毒现象，表现为共济失调、肌张力障碍、烦躁、甚至癫痫等。现报道1例因长期不规律服用复方妥英麻黄茶碱导致发作性锥体外系症状的病例。

1 病例患者，女，53岁，离退休人员。因“发作性不自主运动2年，加重5 d”于2021年8月31日入院。患者于2年前无明显诱因出现发作性四肢及躯干不自主运动，意识清楚，伴头晕、视物模糊，每次发作持续约0.5 h。查头颅CT、MRI未见异常。近1年来发作频繁，每次持续10 min左右，发作间期走路不稳。既往哮喘病史30年，一直口服“复方妥英麻黄茶碱片”，哮喘控制不理想;失眠3年;高血压病史2年，口服“吲达帕胺”片，血压控制可。查体：体温36 ℃，心率68次/min，呼吸17次/min，血压127/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。内科系统查体：桶状胸，双肺叩诊过清音，浊音界下降，双肺可闻及哮鸣音。心浊音界稍缩小。腹平坦，无压痛叩击痛。神经系统查体：发作间期：神清语利，双眼可见水平眼震，双下肢腱反射活跃，双下肢跟膝胫试验欠稳准，病理征阴性。发作期：神清语利，躯干扭曲，四肢刻板样以躯干为中轴左右舞动。辅助检查:头颅MRI未见明显异常。胸部CT示右肺上段后叶炎性结节，左肺下叶外基底段小片炎症。视频EEG未见异常。叶酸1.5 ng/ml(正常值:>3.38 ng/ml);血尿便常规、凝血常规、血生化、维生素B12水平等均正常。 病例特点：患者哮喘病史30年，一直服用“复方妥英麻黄茶碱片”，因哮喘控制不佳，随意加量，最高剂量达5片/次×3次/d，自述自药物加量后逐渐出现不自主运动，故考虑患者不自主运动症状与口服过量的“复方妥英麻黄茶碱片”有关。患者为发作性疾病，需要排除癫痫，入院后查视频EEG未见癫痫电波发放。初步诊断：药源性锥体外系疾病。治疗停用“复方妥英麻黄茶碱片”，予布地奈德、盐酸左沙丁胺醇、异丙托溴胺雾化吸入，极化液、叶酸治疗，患者发作性共济失调、舞蹈样动作逐渐消失。治疗12 d查体：眼震消失，步态正常，双下肢腱反射()，病理征阴性。出院1个月和2个月后电话随访，无复发。

2 讨论锥体外系主要由基底节所构成，包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核及黑质等，以上都参与形成了基底-运动环路。无论是核团本身还是运动环路病变，或其分泌神经递质的失衡都可造成运动障碍，根据累及部位的不同，可表现为运动增多、运动减少或执行自主运动困难等症状。其中神经递质间的失衡是导致运动障碍疾病发生的直接原因。本例不自主运动的发生可能与药物过量影响神经递质平衡有关。

复方妥英麻黄茶碱片是由苯妥英钠、盐酸麻黄碱、可可碱、茶碱、咖啡因、马来酸氯苯那敏、颠茄流浸膏七种药物成分组成的复合制剂，用于缓解支气管哮喘与慢性喘息性支气管炎所致支气管痉挛。用量成人通常为：一次2片，一日2～3次。其中的苯妥英钠治疗窗窄，治疗量和中毒量非常相近。研究[1]显示,平均血浆浓度为20 μg/ml时即可发生震颤，30 μg/mg时可发生共济失调，40 μg/ml或更高时可发生昏迷，造成心血管、胃肠道、神经系统等多个系统功能损害。氨茶碱血清浓度>20 μg/ml时,可对心脏造成损害，出现心悸、心律失常等;浓度>40 μg/ml时,可出现发热、烦躁、抽搐等。因此在临床应用此药时务必慎重，严格按照说明书服用。

苯妥英钠用于治疗哮喘，一是通过其抑制神经元活动来缓解患者情绪、舒张支气管; 其次是通过调节神经递质(如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺等)，松弛呼吸道平滑肌，改善哮喘症状。近年来，鲜有苯妥英钠中毒案例报道，其在神经系统主要表现为发作性或进行性头晕和共济失调，眼球震颤。部分出现幻听、幻视、烦躁、言语不利、头面部不自主运动等[2]。本例表现为刻板的以躯干为中轴的肢体左右舞动症状，临床少见。分析其致病机制可能：(1)苯妥英钠选择性损伤小脑浦肯野和颗粒细胞层，造成小脑损伤，引起眼震、共济失调[3]。(2)苯妥英钠为钠通道阻滞剂，也可抑制神经元快速失活的(T型)钙通道，通过抑制钙内流，影响突触内钙依赖的多种神经递质的传递及突触后反应[4]。(3)研究[5]表明，苯妥英钠可增强黑质纹状体系统多巴胺能神经元活性，导致患者出现异动症状; 也可抑制5-羟色胺代谢，使乙酰胆碱浓度下降。(4)通过降低血浆叶酸水平协同造成锥体外系症状[3]。复方妥英麻黄茶碱片是一种复合制剂，药物成分间易出现互相作用，如马来酸氯苯那敏可通过肝脏微粒酶抑制苯妥英钠的代谢，当苯妥英钠与马来酸氯苯那敏联合使用时，会导致苯妥英钠蓄积。在本例中，患者53岁，服药史长、自行加量，导致药物中毒。

复方妥英麻黄茶碱片含麻黄碱，后者分子结构中的苯乙胺，可通过血-脑屏障而兴奋CNS，可表现为：(1)震颤和烦躁：张文静等[6]曾报道1例患者服药半小时后出现四肢不自主抖动，停药后症状好转; (2)失眠、焦虑、幻觉：黄笑芳等[7]曾报道1例患者因鼻塞长期应用麻黄碱滴鼻液后失眠、焦虑，停药后症状消失。Bowyer等[8]发现高剂量左旋麻黄碱可引起大鼠严重高热，可能与谷氨酸水平过高引起的神经毒性，导致额叶皮质、丘脑、边缘系统神经细胞发生退行性变有关[9]。有研究[10]显示氧化应激参与了神经退行性变的发生。

氨茶碱的不当应用也会损伤神经系统。研究[11-12]在回顾药物不良反应时发现，氨茶碱应用不当可导致幻觉、烦躁、失眠、谵妄、乏力、昏迷、精神紊乱等症状。Kato等[13]报道1例儿童使用氨茶碱治疗哮喘出现癫痫持续状态。其可能的发病机制，一是氨茶碱通过抑制腺苷导致脑血流量减少; 二是其可阻断黑质-纹状体中多巴胺受体，使多巴胺与乙酰胆碱失衡，出现锥体外系症状[14]。

马来酸氯苯那敏能破坏乙酰胆碱的活性，应用不当会引起神经损害，甚至出现抽搐、惊厥等。

本例长期服用复方妥英麻黄茶碱，病程中自行加量导致运动障碍发生。该病例警示大家对于急性出现的锥体外系症状的患者，用药史的询问十分重要。一旦怀疑发病与用药不当有关，应立即停药，及时补液利尿促进排泄。