自身免疫性癫痫早期诊断和治疗的研究进展

魏良豪，魏伟，狄晴

癫痫是神经科常见的致残性疾病，患病率0.5%～1.0%[1]。在过去的几十年里，随着多种神经特异性自身抗体(NSAbs)的陆续发现和对其介导的相关疾病免疫机制的深入研究，免疫因素在部分病因不明癫痫中的致病作用被发现[2]。2002年在瑞士日内瓦举行的国际免疫大会首次提出了自身免疫性癫痫(AE)的概念[1]，这一概念2013年在国内被提出[3]，之后在2017年对其最新进展进行了全面的阐述[4]。在2017年最新的癫痫分类中，国际抗癫痫联盟(ILAE)首次将免疫作为癫痫的独特病因，并界定为自身免疫介导的CNS炎症且癫痫发作为其核心症状[5]。

早期诊断AE至关重要，尽早开始免疫治疗可能减缓、停止甚至逆转患者的病程[6]。NSAbs检测是目前诊断AE的重要手段，包括血液和CSF检测，但目前NSAbs检测所需费用仍较高，且抽取CSF为有创性操作，所以并不适合作为癫痫患者的普查手段，因此明确何种患者需要进行相关抗体检测对早期诊断和治疗AE具有重要意义。本文就AE相关的临床线索、诊断原则及免疫治疗等方面进行综述，旨在为AE的早期诊断和治疗提供帮助。

1 AE早期诊断的临床线索

1.1 病因不明的癫痫 AE在癫痫患者中的真实发生率仍不清楚，在近年开展的两项针对病因不明癫痫的NSAbs流行率研究[7-8]中发现，抗体阳性率约为15.3%～20.5%，支持病因不明癫痫中存在潜在的自身免疫性病因。据估计，病因不明的癫痫约占成人癫痫的1/3，以此可以推断AE的发病率约占所有成人癫痫的5%～7%[2]。尽管AE领域相关研究逐年增多，但对其如何有效的早期诊断，目前还没有一个科学明确的指南。AE常具有如下临床特征，临床工作中对符合这类特征的病因不明的癫痫应予以重视。

1.1.1 多为新发癫痫 在病因不明的癫痫患者中，AE患者通常表现为新发癫痫，尤其是新发耐药性癫痫(DRE)或新发难治性癫痫持续状态(NORSE)。2018年Tecellioglu等[9]对82例病因不明的DRE患者进行NSAbs检测发现，17例(22%)检测出抗体阳性。而另一项在成人人群中探索NORSE病因的回顾性研究[10]显示，130例患者中25例(19%)确定为自身免疫性病因，在已明确的病因中占比最大。

1.1.2 癫痫发作频率高 AE患者的发作频率大多异常高发。Quek等[11]回顾性研究显示，18例NSAbs阳性且免疫应答良好的AE患者中，16例(88.9%)表现为每天发作，另外2例(11.1%)分别为每周和每月发作。另一项相似研究[12]也显示，12例对抗癫痫药物(ASMs)耐药而对免疫治疗有效的AE患者中，6例患者每天发作，频率最高为10次/d，而另外非每天发作的6例患者发作频率平均约3.7次/周(最低者也达到8次/月)。因此，对异常高发病因不明的DRE患者有必要排查自身免疫性病因[13]。

1.1.3 发作类型多样 AE不具有单一特定的癫痫发作类型，局灶性、全面性发作均可出现，甚至个体内并存多种发作类型[11,14]。但多项研究[11,15-16]发现，局灶性发作在AE中比例较高，占44%～100%，提示局灶性发作或许是AE的常见发作类型。

1.1.4 对ASMs耐药 ASMs是目前癫痫治疗的主要手段，而Iorio等[12]入组18例NSAbs阳性AE患者的研究中，15例(83.3%)对ASMs耐药，其中12例耐药患者接受免疫治疗，9例(75%)对免疫治疗反应良好，提示AE患者对ASMs普遍耐药，免疫治疗大多有效。

1.1.5 肿瘤史 恶性肿瘤可成为自身免疫反应的触发因素，某些癌肿与神经细胞存在共同抗原决定簇，癌细胞作为抗原，引起机体产生交叉免疫反应，损伤神经组织。Dubey等[15]在一项32例AE患者的回顾性研究中发现，9例(26.5%)有潜在的恶性肿瘤，而没有潜在恶性肿瘤的患者治疗反应更好。

1.1.6 辅助检查 头颅MRI和CSF检测是发现AE患者CNS炎症表现的重要辅助手段。CSF炎性反应有白细胞增多、蛋白或IgG指数升高、出现寡克隆带等。头颅MRI的炎性表现常累及边缘系统，主要为单侧/双侧颞叶内侧T2/Flair高信号。但需注意的是，并非所有患者都会有炎症呈现，约一半AE患者没有头颅MRI和CSF异常[11-12,16-17]。对于EEG在AE的应用，现有研究尚未发现特异性表现。对于抗体检测阴性、甚至经验性免疫治疗也无效的患者，经过谨慎评估后脑活检可能是最后的选择[18]。

1.1.7 其他 AE除了癫痫活动以外，可能还会伴有发烧、头痛等感染前驱症状，有认知减退、运动障碍、精神障碍或自主神经功能障碍等，不同NSAbs有其各自的突出表现[2]。如抗LGI1抗体相关的临床特征是面臂肌张力障碍[19]; 抗AMPA-R抗体相关通常表现为典型的边缘脑炎症状(记忆缺陷、情绪改变和颞叶癫痫); 抗DPPX抗体相关特征性临床表现包括前驱体重减轻、胃肠动力障碍、认知障碍、睡眠障碍等[20]。

1.2 既往疾病对诊断AE的有效线索 除了上述临床特征是诊断AE的有效线索外，患有某些特定疾病也可演变为或伴发AE，目前认为当出现如下情况应进行相关NSAbs检测。

1.2.1 自身免疫性脑炎(AIE)病史 AIE通常伴有癫痫发作，当患者处于恢复期仅有非诱发性癫痫发作且NSAbs仍为阳性时，根据2014年ILAE癫痫实用性临床定义，可诊断为AE[21]；但部分研究[22-24]结果显示，单纯从AIE演变为AE的比例较低。需要特别注意的是，AIE急性期的癫痫样发作是诱发性的，此时诊断为AE是不合理的，因为大部分患者在合理治疗后能达到不发作甚至完全停用ASMs，对于这类患者的发作ILAE建议使用“继发于AIE的急性症状性发作”描述[25-26]。

1.2.2 病毒性脑炎病史 病毒感染可诱导产生相应的NSAbs，从而引发对自身抗原的免疫反应，发病机制包括分子模仿、表位扩散和旁观者激活等[2]。2018年Armangue等[27]对51例单纯疱疹病毒性脑炎患者进行前瞻性研究，25例(49%)随后检出NSAbs，在1年后随访时发现4例(7.8%)仍有癫痫发作伴抗体阳性。此外，带状疱疹病毒、人疱疹病毒6型、肠道病毒等均被发现与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA-R)脑炎相关，这些证据表明病毒性脑炎患者也存在演变为AE的潜在可能[28-29]。

1.2.3 伴有系统性自身免疫疾病 有研究[30]表明具有一种自身抗体的患者更有可能产生另一种自身抗体，患有一种自身免疫性疾病的患者更有可能患上另一种自身免疫性疾病。美国Ong等[31]开展的一项基于250万保险人群的流行病学调查显示，癫痫与12种自身免疫疾病(如抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等)相关，伴有自身免疫疾病患者，癫痫发生率增加3.8倍，这意味着癫痫和自身免疫性疾病经常同时发生，伴有系统性自身免疫疾病的患者癫痫发作应排查自身免疫病因[32-33]。

2 AE相关的NSAbs

2.1 抗体类型 在过去的几十年里，已经发现了多种针对神经细胞表面或细胞内抗原的NSAbs，部分与癫痫相关[2,34]。神经细胞内抗体包括抗GAD65、ANNA、Ma-1/2、CRMP-5、PCA-1和GFAPα抗体，已有研究[35]证实这类抗体是潜在恶性肿瘤的标志; 神经细胞表面抗体包括抗LGI1、GABA-R、NMDA-R、AMPA-R、mGluR5、CASPR-2、DPPX以及Gly-R抗体。2015年一项回顾性研究[15]发现，继发于神经细胞表面抗体的AE患病率似乎明显高于神经细胞内抗体。部分神经抗体包括低滴度的抗GAD65(<20.0 nmol/L)、甲状腺过氧化物酶(TPO)、乙酰胆碱受体(AChR)(肌肉和神经节)和VGCC(P/Q和N型)等，因对神经系统自身免疫的特异性较低，或无相关文献表明与癫痫有所关联，所以常被排除在进一步分析之外[2,36-37]。

2.2 抗体滴度 在免疫治疗期间重复测定抗体滴度可能是有意义的。有研究[38]显示，在治疗反应良好的抗GAD65抗体阳性的AE患者中，可观察到抗体滴度降低与临床改善同步，而持续的高滴度通常提示预后差。对于初次抗体检测的时机，若怀疑自身免疫性病因，即可行抗体检测，起病初抗体检测可能为阴性，必要时多次送检。重复查抗体滴度的时间及次数，现有研究未见报道，也无统一标准，建议可随患者症状改善择期复查以验证疗效。若随访期间复查抗体呈阴性，很大程度上表明患者病情好转，预后良好。但也存在因检测技术缺陷造成的假阴性结果，之后仍需定期复查排除假阴性可能以及预防病情复发。

2.3 NSAbs检测的局限性 随着检测技术在临床应用中的迅速推广，便利了临床医生对AE的诊断，但目前抗体检测还存在敏感性/特异性低、抗体检测种类不全、普及率低等问题，临床医生需意识到抗体检测存在假阴性结果。此外有研究[15,39]指出，一些患者的临床表现、影像学和CSF特征与AE一致，却没有潜在的抗体阳性，这反映了可能存在一系列尚未被发现的NSAbs。NSAbs阳性支持AE的诊断，但不是诊断所必需的，即使相关抗体检测结果为阴性，临床医生也应根据患者的临床资料，考虑AE的诊断。当然，有研究[40]发现抗体检测也会出现假阳性结果，其建议用至少两种不同的技术来确认阳性结果。目前诊断AE主要依赖抗体检测，这限制了临床诊断AE的效率。有研究者开发了评分系统以方便筛选患者，但仍具有局限性。也有相关研究探索非抗体炎症介质的辅助作用。随着检测技术的发展和对自身免疫性领域的深入研究，相信未来将会发现更多与AE相关的NSAbs或其他生物标志物[41-44]。

3 AE的诊断原则

3.1 NSAbs阳性 在排除其他病因的前提下，当癫痫患者表现出上述一些临床线索的特征时，应积极检测NSAbs，抗体阳性可初步诊断AE; 对免疫治疗反应良好，可明确诊断AE。但值得注意的是，有文献[25]发现部分抗体介导的脑炎后脑结构性损伤可能是不明显的，脑结构损伤参与了癫痫发作，免疫治疗效果不佳，ILAE建议使用术语“自身免疫相关性癫痫”来定义这类非免疫因素直接参与的癫痫发作。

3.2 NSAbs阴性 考虑到抗体检测的局限性，临床医生需认识到存在抗体假阴性结果或抗体阴性的AE。AE的核心要素包括癫痫发作为其唯一或主要表现以及发现CNS免疫炎症反应的证据，当患者临床资料契合这一概念时，即使抗体阴性，仍应怀疑自身免疫性病因。

Quek等[11]对AE临床特征和免疫治疗反应的研究，采用的AE患者入组标准为:(1)癫痫是唯一或主要表现; (2)NSAbs阳性或头颅MRI/CSF提示CNS炎症。最终确定3例NSAbs阴性的疑似AE患者入组。另外两项AE相关的回顾性研究[15-16]也基于相似的标准分别确定了数例抗体阴性的AE患者。

根据既往研究中NSAbs阴性AE的纳入标准，并结合前述提示免疫性病因的临床线索，总结NSAbs阴性情况下的AE诊断建议：(1)临床特征：癫痫发作为唯一或主要症状，特别是新发的、发作频繁、耐药性的癫痫患者;(2)既往病史：如病毒性脑炎、AIE、伴随系统性自身免疫性疾病或恶性肿瘤病史;(3)辅助检查：头颅MRI边缘系统和/或CSF呈炎性表现;(4)合理排除其他病因。符合以上条件的患者建议可行试验性免疫治疗以辅助诊断，临床反应良好则可诊断AE。

4 传统治疗

尽管已有的研究[11-12]显示，AE患者常对ASMs耐药，但仍有部分患者对ASMs反应良好，ASMs在AE的治疗中依然发挥着重要作用[16,45]。对于AE患者ASMs的选用，仍依赖于现有的治疗指南，尚没有随机临床试验数据支持一种ASMs优于另一种ASMs，未来需要进行相关的前瞻性研究来完善AE患者的ASMs选择及应用。当ASMs和免疫治疗无效时，手术治疗可能是一种选择。已有研究[37-38,46]报道癫痫手术在AE病例中的尝试，然而与其他病因所致的DRE相比，效果似乎更差。目前关于手术治疗AE的疗效数据仍然有限，在得出确切结论之前还需要更多的研究来证实手术效果。生酮饮食已被证明对一些难治性癫痫有效。近年来认识到AE可表现为新发的难治性癫痫或NORSE，因此饮食疗法或许可以成为这类患者的一种潜在治疗选择。目前有研究[47-48]显示生酮饮食与其他治疗方式结合使用对NSAbs相关的脑炎患者是安全有效的，被认为具有抗炎特性，但还未见其应用于AE患者的相关报道，未来还需要更多的研究观察生酮饮食在AE中的治疗效果。

5 免疫治疗

免疫疗法是AE治疗的主要选择已得到普遍认同，但至今仍无标准化的治疗指南。已发表的相关研究[11,49-50]中采用的治疗方案多是基于既往经验、临床惯例及患者的病情程度。评价治疗效果的关键指标是临床改善，如癫痫缓解、认知改善等。虽然癫痫发作频率的减少不是唯一与良好临床结果相关的因素，但是近年来部分研究[12,15,37-38,50-51]常将发作频率的减少>50%作为免疫治疗有效的界定条件。

免疫治疗药物通常分为一线治疗和二线治疗。一线治疗包括大剂量静脉注射甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换(PE)，二线治疗为利妥昔单抗、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，用于一线治疗效果不好的患者或作为维持疗法以防复发[50,52]。甲泼尼龙或IVIg通常作为不同抗体相关AE患者的初始方案，若疗效不佳可考虑使用二线免疫抑制剂。目前评估维持免疫疗法持续时间的研究有限，使用期限没有明确的共识，但若患者没有任何复发，治疗2年后可考虑停止免疫治疗[2]。相较于癫痫控制的显著改善，免疫治疗的不良反应相对较低，长期维持免疫治疗是合理的[49-50]。免疫治疗的同时辅以合理的ASMs治疗，可以优化癫痫发作的控制。若合并潜在肿瘤(免疫触发因素可能)，移除肿瘤治疗是必要的，可提高免疫治疗的疗效和症状改善的速度[2,11,52]。

NSAbs类型、诊断与免疫治疗时机是影响免疫治疗效果的重要因素。相关研究[11,51]显示，免疫治疗反应良好的患者中，神经细胞表面抗体阳性相较于细胞内抗体阳性的比例更高，早期诊断及早期免疫治疗较于延迟诊断治疗的比例更高。2017年一项预测模型应用实验[53]显示，早期开始免疫治疗(自症状出现之日起<6个月)是癫痫良好结局的独立预测因子(P<0.01)，尽可能在症状发作后6个月内开始免疫治疗是患者能获得良好预后的一个关键因素。

免疫治疗试验具有明确诊断和治疗的双重作用，特别是在NSAbs阴性的病例中。免疫治疗反应良好支持AE的诊断，一方面可以帮助识别那些最有可能对免疫治疗有反应的患者; 另一方面，早期识别免疫治疗反应较差的患者，以便其接受其他治疗方法如癫痫手术等[54]。

6 总结与展望

受限于知识和技术上的缺陷，目前早期诊断AE仍较为困难。鉴于早期诊断和治疗AE有益于患者的预后，应当重视上述的一些提示免疫性病因的临床线索，这可以帮助临床医生筛选癫痫患者进行NSAbs检测，从而提高早期诊断的效率。考虑到抗体假阴性或抗体阴性的AE存在的可能性，当抗体阴性患者的临床特征符合上述提出的诊断建议时，仍可诊断AE。AE患者单独使用ASMs治疗效果差，配合免疫治疗可帮助缓解癫痫发作; 手术和饮食疗法效果尚待进一步证实，或可成为潜在性选择。早期诊断和免疫治疗与AE良好的预后相关，对于强烈怀疑自身免疫性病因的癫痫患者，可进行免疫疗法以辅助诊断。目前国际上关于AE的免疫治疗方案尚无统一标准，鉴于其良好的治疗效果，未来需要更多的前瞻性研究探索合理、有效的治疗方案。