急性大血管闭塞性脑梗死血管内再通后出血转化研究进展

洪旺旺，曹文锋

（江西省人民医院，南昌 330000）

目前脑血管病已成为世界范围内的常见病、多发病，发病人群正呈逐年上升趋势，其中急性缺血性脑卒中（Acute Ichemic Stroke,AIS）占所有脑卒中的70%，而大血管闭塞性（Large Vessel Occlusion,LVO）脑梗死占缺血性卒中的三分之一以上，并且会导致60%的卒中后生活依赖和死亡，以及90%的卒中后死亡率[1]。以前，唯一可用的急性治疗方案是对发病4.5 h的患者静脉内使用重组组织纤溶酶原激活剂（R-tPA）进行溶栓[2-4]。而近期大量高质量的数据证明了机械血栓切除术(Mechanical Thrombectomy,MT)治疗可以改善LVO患者的临床疗效，从而改变了该类患者的治疗方法[5-8]。尽管其疗效可靠，但机械血栓切除术比单纯药物治疗可能会增加出血并发症[9]。

血管内治疗后的出血性转化可分为：（1）出血性梗死（Hemorrhagic Infarction HI），定义为梗死内的斑点状出血，无占位效应；（2）实质性血肿（Parenchymal Hematoma PH），定义为具有占位作用的致密性血肿[10]。该定义可以更好地反映出血与不良预后之间的因果关系,所以已被广泛地用于急性脑卒中的预后评估[11]。但目前对于血管内再通后出血转化的预测因素尚不统一和明确，因此，对因大血管闭塞性而接受血管内血栓切除术的患者出血转化的研究进展进行综述十分必要。

1 出血性转化的病理生理

急性缺血性卒中的出血性转化是一种复杂且多因素的现象[12]。在急性脑梗死发作后数秒至数分钟内，ATP减少，Na-K ATP酶活性随后降低，导致各种细胞和组织代谢紊乱，从而造成血脑屏障早期破坏（BBB）[13]。此外，缺血缺氧会导致强烈炎症反应，这进一步加剧正常血脑屏障的破坏。当局部缺血组织获得再灌注时，BBB的破坏连同脑血管系统的自身调节功能的损害易引起血液外渗[14]。因此，随着血管再通的时间延长，血脑屏障的破坏变得更加广泛，同时出血性转化的风险变得更加显著[15]。另一方面，使用机械方法可以帮助进行再灌注，但这可能会以增加血管损伤，导致血管痉挛或动脉夹层，同时取栓装置在展开或缩回时可能会引起微穿孔，从而造成出血风险增大[16]。

2 出血性转化的分类

根据头颅CT影像[17]，可将脑出血性转化分为两大类：（1）出血性脑梗死（HI）：HI1型是表现为小的斑块状出血灶，HI2型是表现为融合的斑块状出血灶，无占位效应；（2）脑实质出血（PH）：PH1型是在梗死灶范围内＜30%的血肿，轻度占位效应；PH2型是在梗死范围内≥30%的血肿，占位效应明显。根据神经系统状况的恶化[12]，出血转化也可分为症状性出血性转化和非症状性出血性转化，脑梗死出血性转化后临床恶化程度（NIHSS评分增加≥4分）的患者被认为是症状性出血转化（sICH），临床恶化程度（NIHSS评分增加＜4分）的患者被认为是无症状性出血转化。

3 出血性转化的发生率

机械血栓切除术是一种用于AIS治疗的血管内方法，通过取栓装置从血管中清除阻塞性血栓。但不同的取栓装置出血转化的发生率亦不同。

支架取栓装置作为目前机械血栓切除术的最主要的装置之一，拥有更高的血管再通率。其中包括Merci取栓装置（Merci Retriever）、Solitaire血流恢复装置（Solitaire Flow Restoration Device）及Trevo取栓器(Trevo Retriever)。Saver等人的研究比较了Solitaire和Merci两种血栓切除装置，58例患者接受了Solitaire装置治疗，只有一名（2.0%）出现症状性出血性转化，而无症状性出血转化的发生率为15.5%[18]。Nogueira等人的是一项随机的，平行组的III期临床试验，将Trevo Retriever与Merci Retriever进行了直接比较。在入组研究的88名患者中，有4.5%发生了症状性出血性转化，而40.9%出现了无症状性出血[19]。

新一代血栓抽吸技术的两个装置是Forced-Suction Thrombectomy（FAST）和直接抽吸 技术（ADAPT）。FAST的第一个案例研究发表于2011年，Kang DH等人收集了接受FAST治疗的22例颅内动脉闭塞的患者，其中31.8%（7/22）患者出现了出血转化，有2例（9.1%）出现了有症状出血转化[20]。Turk AS等人首次报道了使用ADAPT技术治疗了37例急性脑梗死的临床研究，其中30例涉及前循环，其中7例涉及后循环。只有两例（5.4%）发生了可能与再灌注损伤的实质性出血[21]。

4 出血性转化的危险因素

4.1 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分NIHSS评分是衡量脑梗死严重程度的一个指标，NIHSS评分越高，可能预示着更大的梗死灶，提示血脑屏障破坏程度越严重，因此出血性转化的概率越高[16,22]。

4.2 心房颤动 心房颤动（AF）是目前公认的无症状和所有出血转化的重要危险因素，并且在多变量分析中仍然是所有出血转化的重要独立危险因素[23-24]。Nogueira等报道称，房颤是PH的唯一预测因子，并提出房颤患者中较高的PH率可能是由于这些患者中更频繁地使用抗血栓/抗凝疗法而引起的[16]。Yu Bin Lee等人在最新的一项研究中证实，心房颤动是急性大血管闭塞血管内治疗后HI的预测指标[25]。

4.3 血糖增高 血糖增高是MT术后发生出血性转化的一个重要的危险因素，其中入院血糖增高及术后血糖增高都会影响出血性转化的发生[26-27]。E.Osei等人研究发现，入院血糖水平过高的患者，发生症状性出血转化以及功能预后不良的风险更高[26]。国内的临床研究证明了在采用机械血栓切除术治疗的前循环大血管闭塞（LVO）患者中，术后葡萄糖值可能是PH2的独立风险因素，并指出在常规危险因素控制后，术后血糖增高会增加血管内治疗后HT的风险[27]。其发生机制可能是包括血糖增高使血脑屏障通透性增加，诱发血栓炎症级联反应,促进微血管内皮细胞凋亡，使无氧酵解增加，引起酸中毒,增加超氧物产生和氧化应激反应，从而导致梗死后出血。

4.4 外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的升高 有研究表明，急性缺血性中风的出血转化的发生与外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的升高有关[28]。其潜在机制可能包括中性粒细胞的活化和全身应激对淋巴细胞的抑制[16]。嗜中性粒细胞活化使基质金属蛋白酶9（MMP-9）的释放，从而增加早期血脑屏障的破坏。淋巴细胞的相对减少可导致皮质醇诱导的应激反应以及交感神经系统兴奋，从而使促炎性细胞因子增加，从而导致脑水肿及神经毒性加重，进而加重了缺血性损伤[29]。

4.5 总胆固醇及低密度脂蛋白水平 有研究报道，低水平的总胆固醇及低密度脂蛋白值可增加溶栓后出血性转化的风险，而高密度脂蛋白与甘油三酯水平与梗死后出血转化尚无关联[30]。Lee,YB等人一项研究发现[25]，在接受血管内血栓切除术的患者中，高脂血症对血管内血栓切除术后PH的发生具有保护作用，但高脂血症对缺血性脑组织不利。其发生保护机制包括保护脑微小血管和神经血管单元的完整性，中和自由基的抗氧化活性及下调血管内皮生长因子的抗炎活性。但该研究属于单中心回顾性研究，需要进行更大范围的前瞻性研究，以确认在接受血管内血栓切除术的患者中高脂血症与PH发生之间的关系。

4.6 侧支循环不良 良好的侧支循环可在减轻卒中严重程度的同时维持缺血半暗带的部分血供，从而减少梗死面积扩大，并可提高血管再通成功率，改善患者预后，亦可维持血管内皮细胞的部分血供，保持血管内皮结构和功能完整，从而减少BBB受损。较差的侧支循环可能会限制有效的再灌注，而严重低灌注区域上游的再通则可能会增加出血转化。因此，不良的基线侧支可能会导致HT的高发以及临床神经系统症状恶化[28,31]。

4.7成功的再灌注 根据脑梗死溶栓（mTICI）评分量表，将成功的再灌注定义为再灌注率超过50%，即TICI 2b级或TICI 3级。Kaesmacher等人研究中发现完全再灌注（mTICI 3级）的患者与血管内血栓切除术后低HI发生风险（P=0.008）呈独立相关性[32]。Wang等报道，AIS血管内治疗后成功的再灌注（mTICI 2b或3级）与任何出血性转化（P=0.038）均独立相关，不管采取动脉内溶栓或机械血栓切除术(MERCI，Penumbra抽吸系统或Solitaire FR)[33]。血管闭塞后，严重缺血区域容易破坏血脑屏障，而成功的再灌注使这些缺血区域的面积大量减少，从而减少HT的发生[25]。

4.8 取栓次数 取栓装置的工作原理决定了取栓手术必定会造成血管内膜组织的损伤，从而导致血脑屏障的破坏，造成出血性转化、血管痉挛等并发症。Loh Y等人的一项研究显示使用Merci取栓装置进行血栓切除术会破坏血管内皮，并且破坏动脉的天然抗血栓形成机制，从而导致持续的原位血栓形成，特别是当血栓位于M1段或更远时，取栓导致内膜损害更大[34]。Yonggang Hao等人通过研究发现，血管内治疗手术中取栓次数大于3次是发生HT的危险因素，并造成了死亡风险增高[28]。

4.9 手术时间 手术时间（PT）被定义为从经腹股沟穿刺到成功再通的时间。PT延长将进一步增加缺血半暗带，并进一步加速该区域走向不可逆转的损伤。更短的手术时间与患者的良好预后明显相关，而超过60分钟的血栓切除术则增加了术后SICH的风险，同时降低了90天时mRS为0-2的良好预后的机会[35]。Alawieh等人最新研究发现，快速再通（＜30分钟）是sICH/PH2率较低的独立预测因素,随着PT的延长，PH的发生率呈指数增加[36]。该研究还发现，后循环卒中对PT的敏感性高于前循环卒中。

5 治疗

目前，对MT后HT的有效干预措施是有限的。有研究指出：在手术过程中和手术后谨慎注意患者的神经系统状况，停用肝素以预防出血并发症以及适当控制血压可以减少MT术后发生出血并发症的风险[37]。对于具有HT较高风险的患者尽早实施更积极的预防策略（例如，在卒中后早期更严格地控制血压和葡萄糖水平以及避免积极的抗血栓治疗），可能会导致更好的结果[38]。此外，对于机械取栓器械造成血管穿孔或夹层而导致的出血并发症，应采取快速适当的干预措施来处理穿孔和夹层，以阻止或防止进一步出血[39]。

6 预后

既往研究已经发现PH的发生与血管内治疗后不良预后之间的关联[10,40]。Yu Bin Lee等研究显示，PH与不良的功能预后密切相关，而HI不能独立预测接受急性缺血性卒中的血管内血栓切除术患者的预后[25]。Nogueira等报道，PH是90天不良结局死亡率的独立预测因子（mRS评分≥3），包括接受各种类型的血管内治疗的急性前循环卒中患者[16]

7 小结

总而言之，HT是一个复杂的多因素结果。入院NIHSS评分、心房纤颤、入院血糖增高及术后血糖增高、手术时间、成功的再灌注、外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、不良侧支循环、低总胆固醇及低密度脂蛋白水平均与出血转化明显相关。具有上述预测因素的患者的治疗应更加谨慎。为了尽快发现HT，需要及时定期进行CT或MRI检查。此外，PH2类型的HT通常与更高的死亡率有关，在这种情况下，需要密切监视。