血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院的相关性*

刘小芳,李 玮

长沙市第三医院老年病医学科，湖南长沙 410015

现阶段，支气管舒张剂、糖皮质激素等药物仍是住院慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)患者的常用治疗手段，可有效减轻患者的临床症状，改善肺功能，促进良性预后[1]。但有部分AECOPD患者经系统性治疗出院后，短期内仍会再次入院接受治疗，这些再次入院的患者肺功能更差，呼吸困难明显加重，临床症状更重，特别是老年AECOPD患者再入院风险更高，远期预后差[2]。因此，早期、准确预测住院老年AECOPD患者再入院风险，并尽早实施合理干预，对降低再入院率，促进患者良性预后尤为重要。临床常采用白细胞计数、中性粒细胞等指标评估AECOPD患者病情、预后等，但上述指标易受应用药物、基础疾病等多种因素影响，导致结果出现偏倚[3]。胆碱酯酶(CHE)是一种糖蛋白，主要以多种同工酶的形式广泛存在于人体内，研究指出，CHE也是一种抗炎因子，其水平下降时，或可提示机体炎性反应加重[4-5]。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是趋化因子家族中的成员之一，可调节单核/巨噬细胞的迁移、渗透，募集单核细胞和T淋巴细胞等多种细胞，能够参与炎性反应的发生、发展[6]。结合CHE和MCP-1与炎性反应的关系，由此推测，血清CHE、MCP-1水平可能参与炎性反应的进展，进而促使住院老年AECOPD患者短期再入院。基于此，本研究将重点分析血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究的实施获得本院伦理委员会批准同意。前瞻性选取2019年1月至2020年5月本院收治的120例住院老年AECOPD患者为研究对象，全部患者及其家属对研究知情，并签署研究知情同意书。120例患者中男79例，女41例；年龄60～73岁，平均(67.42±1.68)岁；COPD病程1～3年，平均(1.62±0.31)年。纳入标准：(1)AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[7]中相关诊断标准；(2)首次急性发作入院时间≤72 h；(3)年龄≥60周岁；(4)意识清楚，可配合研究。排除标准：(1)伴有肺结核、支气管扩张等导致肺组织结构受损的疾病；(2)合并支气管哮喘；(3)合并其他肺部炎症性疾病；(4)治疗及随访期间病死；(5)合并恶性肿瘤；(6)近期内有手术史；(7)伴有免疫系统疾病。

1.2方法

1.2.1治疗方法 参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受以糖皮质激素为主的治疗，如口服泼尼松龙(上海信谊药厂有限公司，生产批号20181120，规格：5 mg×100片)，30～40 mg/d，并接受无创机械通气治疗，连续治疗14 d。

1.2.2住院老年AECOPD患者再入院判定方法 参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[7]，全部患者均接受相同的治疗方案，共治疗14 d，均达到出院标准出院后随访6周。在随访6周内再次入院治疗的患者即视为再入院，将此部分患者全部纳入再入院组，剩余患者纳入未再入院组。

1.2.3基线资料调查方法 自制基线资料调查问卷，详细询问患者及其家属并记录患者一般情况，包括以下内容，(1)年龄；(2)性别；(3)病程；(4)吸烟史：吸烟支数>3支/天，且持续时间>1年；(5)合并基础疾病(糖尿病、高血压)，糖尿病：空腹血糖>7 mmol/L，餐后血糖>11.1 mmol/L；高血压：不同时间内连续3次收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mm Hg；(6)体质量指数(BMI)：BMI正常(BMI<23.9 kg/m2)、肥胖或超重(BMI≥23.9 kg/m2)；(7)疾病严重程度：使用COPD评估测试(CAT)[8]问卷评估患者疾病严重程度，该问卷共包括8个问题，每个问题采用0～5分制，总分0～40分；0～10分为轻度，>10～20分为中度，>20～30分为重度，>30～40分为极重度。

1.2.4实验室指标检测方法 全部患者均于首次入院第2天时，采集清晨空腹静脉血15 mL，共分为6支试管。(1)白细胞计数、中性粒细胞：使用长沙英泰仪器有限公司的TD4A型低速医用离心机，以1 500 r/min的离心速度共离心5 min，离心半径10 cm，离心完毕后取上清液待检。使用日本Sysmex公司的XE-2100全自动血液分析仪检测白细胞计数、中性粒细胞。(2)C-反应蛋白(CRP)、血红蛋白、血小板相关指标、血清CHE、血清MCP-1：经离心机分别进行离心处理，离心速度均为3 000 r/min，离心时间分别为10、10、15、5和20 min，离心半径分别为15 cm，离心完毕后均取上清液待检。使用武汉明德生物科技股份有限公司的试剂盒，采用化学发光免疫分析法测定CRP水平。使用日本Sysmex XS-800i血细胞分析仪测定血红蛋白水平。使用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司的BC-5000血细胞分析仪测定红细胞分布宽度(RDW)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)等指标。使用美国雅培的Gi8200全自动生化分析仪测定血清CHE水平。采用美国Quidel公司免疫吸附试验法试剂盒测定血清MCP-1水平。(3)肺功能：采用德国耶格肺功能仪评估患者入院第2天时的肺功能情况，共重复测量3次，取最佳值作为检测值，记录用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼气量(FEV1)和第1秒最大呼吸率(FEV1/FVC)。(4)血气分析相关指标：采集患者入院第2天时的空腹动脉血3 mL，经离心处理，设置离心速度为3 500 r/min，共离心10 min，离心半径15 cm，离心完毕后取上清液待检。使用美国OPTICCA_TS全自动血气分析检测仪测定动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)。

2 结 果

2.1住院老年AECOPD患者再入院情况 本研究纳入的120例住院老年AECOPD患者中，随访期间有20例患者再入院，再入院率为16.67%(20/120)。

2.2两组患者基线资料对比 再入院组和未再入院组的基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料对比

组别n合并基础疾病[n(%)]有无疾病严重程度[n(%)]轻度中度重度极重度病程[M(P25,P75),年]再入院组2012(60.00)8(40.00)10(50.00)6(30.00)3(15.00)1(5.00)2.00(1.00,2.00)未再入院组10063(63.00)37(37.00)58(58.00)26(26.00)11(11.00)5(5.00)2.00(1.00,2.00)χ2/Z/U/t0.060.650.99P0.800.520.32

组别nFVC[M(P25,P75),L]FEV1(x±s,L)FEV1/FVC(x±s,%)PaCO2[M(P25,P75),mm Hg]SaO2[M(P25,P75),%]再入院组202.34(2.19,2.54)1.85±0.3878.39±5.1454.46(51.61,56.96)85.85(82.58,88.87)未再入院组1002.40(2.22,2.57)1.89±0.4178.42±5.2054.08(52.33,55.92)86.03(82.53,88.50)χ2/Z/U/t0.730.400.020.300.06P0.470.690.980.760.95

2.3两组患者实验室指标对比 再入院组的CHE水平低于未再入院组，MCP-1水平高于未再入院组(P<0.05)；两组其他实验室指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者实验室指标对比[M(P25,P75)]

组别nPDW(%)MPV(fL)CHE(U/L)MCP-1(pg/mL)再入院组2016.19(15.16,16.89)8.30(7.86,9.69)2.84(1.79,3.16)123.68(119.35,130.60)未再入院组10015.95(14.86,17.34)8.85(8.12,9.42)3.39(2.37,4.61)118.24(110.13,123.33)U0.520.202.863.12P0.610.84<0.001<0.001

2.4住院老年AECOPD患者血清CHE水平与血清MCP-1水平的相关性 经Pearson相关性检验结果显示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平与血清MCP-1水平呈负相关(r=-0.301，P=0.001)。相关性散点图见图1。

图1 住院老年AECOPD患者血清CHE水平与血清MCP-1水平的相关性散点图

2.5血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院关系的回归分析 将基线资料与实验室指标分析结果得到有意义的变量作为自变量，将住院老年AECOPD患者短期再入院情况作为因变量(1=再入院，0=未再入院)，经二元回归分析后，将P值放宽至<0.2，将符合条件的因素同时纳入作为自变量，经多元Logistic回归分析结果显示，住院老年AECOPD患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平与患者短期再入院有关，高水平CHE是住院老年AECOPD患者短期再入院的保护因素(OR<1，P<0.05)；高水平MCP-1是住院老年AECOPD患者短期再入院的危险因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院关系的回归分析结果

2.6血清CHE、MCP-1水平预测住院老年AECOPD患者短期再入院风险的效能分析 将患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平作为检验变量，住院老年AECOPD患者短期再入院情况作为状态变量(1=再入院，0=未再入院)，绘制ROC曲线，结果显示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1单项及联合检测预测住院老年AECOPD患者短期再入院风险的AUC均>0.700，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1水平最佳截断值为3.205U/L、118.040pg/mL，且联合检测AUC最大，预测价值最高。见表4、图2。

表4 血清CHE、MCP-1水平预测住院老年AECOPD患者短期再入院风险的效能分析结果

图2 血清CHE、MCP-1水平预测住院老年AECOPD患者短期再入院风险的ROC曲线图

3 讨 论

AECOPD是COPD患者住院、病死的主要原因，且AECOPD患者在出院后短期内依然存在继发性加重风险，增加再入院率[9]。有研究指出，再入院的AECOPD患者病情会进一步加重，治疗难度大幅提高，病死风险增加，而老年患者因机体衰退，部分合并一种或多种基础疾病，再入院后的预后不良风险进一步增加[10-11]。因此，探寻与住院老年AECOPD患者短期再入院有关的标志物尤为重要。

JACOBS等[12]研究指出，AECOPD患者出院30d内的再入院率为6%～19%。本研究结果显示，120例住院老年AECOPD患者中，随访期间有20例患者再入院，再入院率为16.67%，与上述研究结果相似，表明AECOPD患者短期再入院风险高，早期干预尤为关键。近年来，有研究指出，炎性反应在AECOPD患者病情进展、预后预测中发挥关键性作用[13]。CHE由真胆碱酯酶和拟胆碱酯酶等组成，该酶在肺功能受损时，活性明显下降[14]。有研究指出，血清CHE是一种非特异性防御物质，具有抗炎作用，当细菌感染引起菌血症时，可见该指标水平明显下降[15]。血清CHE水平的降低可反映器官功能受损，肺部组织、细胞受损程度越重，CHE水平越低[16]。肺部炎性反应过程中的中性粒细胞运输过程较为复杂，主要涉及内皮、中性粒细胞黏附分子和多种趋化因子的参与，其中可能包括补体激活产物，尤其是CXC趋化因子[17]。而血清MCP-1作为一种CXC趋化因子，在多种炎性反应中占据重要角色，邓清洋等[18]研究指出，COPD患者血清MCP-1水平高于健康者，且治疗后达到稳定期该指标水平会有所降低，表明MCP-1水平升高与气道损伤有关，治疗后MCP-1水平下降则表明气道炎症有所改善，病情转归。

因血清CHE、MCP-1与炎性反应的发生、发展密切相关，而炎性反应又可导致AECOPD的发生、发展，增加患者再入院风险，进而推测血清CHE、MCP-1与AECOPD短期再入院有关。本研究结果显示，再入院组的CHE水平低于未再入院组，MCP-1水平高于未再入院组，初步推测血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院有关。进一步作回归分析结果显示，血清CHE、MCP-1水平与住院老年AECOPD患者短期再入院有关，低水平CHE、高水平MCP-1可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危险因素，证实了上述猜测。分析可能的原因：CHE是一种抗炎因子，该指标水平下降时，表明机体炎性反应加重，可导致支气管上皮组织、肺组织等受损，极易促使处于缓解期的COPD患者再次急性加重，增加再入院风险；并且，CHE是一种神经递质，可促使乙酰胆碱水解，恢复肌肉收缩，当CHE水平下降时，大量乙酰胆碱无法被水解而出现蓄积现象，导致患者气道平滑肌持续性紧张，气道内释放大量分泌物，造成AECOPD患者症状难以缓解，进一步增加再入院风险。MCP-1水平升高时，可促进、调节单核细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞功能，激活核因子-κB(NF-κB)信号通路，促进组织炎症细胞浸润，加重气道炎性反应，促使AECOPD患者病情加重，增加再入院风险。最后，本研究绘制ROC曲线分析血清CHE、MCP-1预测住院老年AECOPD患者短期再入院的价值，结果显示，患者首次入院第2天的血清CHE、MCP-1单项及联合检测预测住院老年AECOPD患者短期再入院风险的AUC均>0.70，预测价值较理想，且联合检测预测价值最好，表明血清CHE、MCP-1水平不仅可能是住院老年AECOPD患者短期再入院的危险因素，也可作为住院老年AECOPD患者短期再入院的预测标志物。上述结果也表明，早期可动态检测住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，若发现二者异常变化，建议可以提前为患者实施抗炎、合理补充富含蛋白质食物等干预，以减轻炎性反应程度，提高血清CHE水平，可能对降低住院老年AECOPD患者短期再入院风险有一定价值。此外，本研究还对患者血清CHE水平与MCP-1水平进行相关性分析，结果显示，住院老年AECOPD患者血清CHE水平与MCP-1水平呈负相关，提示住院老年AECOPD患者血清CHE与MCP-1水平之间可能存在一定联系，二者可能相互影响、相互作用，共同参与了住院老年AECOPD患者短期再入院的发生，但本研究尚存在一定的局限，尚不能根据本研究结果推断CHE和MCP-1水平在疾病中相互影响，且目前关于二者的关系研究甚少，未来还需要进一步开展动物实验和前瞻性队列研究证实。

综上所述，住院老年AECOPD患者短期再入院可能与血清CHE、MCP-1水平异常有关，临床可考虑通过早期监测住院老年AECOPD患者的血清CHE、MCP-1水平，预测短期再入院风险并指导干预，可能对降低短期再入院风险、促进良性预后有积极意义。