2022年诺贝尔化学奖：新概念化学

2022-02-09青衣江

百科知识 2022年24期

青衣江

10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国斯坦福大学的卡罗琳·贝尔托齐、丹麦哥本哈根大学的摩顿·梅尔达尔和美国加利福尼亚拉霍亚斯克里普斯研究中心的卡尔·夏普莱斯，以表彰他们对点击化学和生物正交化学的发展做出的贡献。

今年的诺贝尔化学奖得主均来自新概念化学领域，奖项涉及两个新概念，即点击化学和生物正交化学。点击化学也被称为链接化学、速配结合化学，是夏普莱斯在2001年提出的一个概念，是指通过小单元的拼接，快速可靠地完成各种分子的化学合成。2003年，贝尔托齐首先提出“生物正交化学”这一概念，它是指在生物系统中发生的且不干扰内源性生物化学过程的化学反应。

瑞典皇家科学院认为，夏普莱斯和梅尔达尔为点击化学奠定了基础；提出生物正交化学的贝尔托齐则将点击化学提升到了一个新的维度，并已经开始在生物体中使用相关技术。

自然界中的生物以各种自然的方式生成千变万化的物质，点击化学的灵感正来源于此。研究人员观察到，仅凭借20余种氨基酸和10多种初级代谢产物，生物体就能够拼接出上千万个由氨基酸、单糖合成的非常复杂的生物分子，如蛋白质和多糖。同时，这种化学拼接有明显的倾向性，主要借助形成碳-杂原子键（C-X-C）完成复杂的拼接。

夏普莱斯对点击化学的解释是，与其投入大量人力物力合成0.1毫克的复杂天然产物，不如把资源用在研发高效合成的方法上。化学家不应该花费大量精力合成碳碳键，而应该用更多精力建造碳-杂原子键。不过，并非所有碳-杂原子键都有研究价值，而应关注释放高自由能的化学键的合成，这是点击化学研究的重点。

点击化学的核心理念是，要以分子功能为导向，通过小单元的简单拼接快速可靠地完成各种分子的化学合成。这种化学反应在室温下就可以快速发生，而且不会产生副产物。

显然，点击化学的理念是“删繁就简”，这对化学领域的研究者意义重大。在很多化学研究前沿领域，研究人员常常被越来越复杂的物质分子困扰。在药物研发过程中，研究者经常涉及人工重建具有药用特性的天然分子，研究并合成这些分子结构既复杂又耗时，生产成本极高。点击化学则能将复杂分子简单化，甚至可以直接构建功能分子。

1996年，美国南佛罗里达大学化学系的盖达教授通过计算机模拟发现，可用作药物的分子可能多达1063个，但前提是该分子含有少于30个非氢原子，相对分子量小于500，由氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯、溴原子组成，在室温下及氧气和水中是稳定的。然而，目前已经用于药物研发的化学分子数量远远少于这个数目。因此，模仿自然界中点击化学的模式，可以更快速、简单地研发一系列可靠、高效的药物。

为达到删繁就简的目标，理想的点击化学具备一些特点，如反应条件简单、原料和反应试剂易得、合成反应快速；在室温下就可以发生，且产率高；副产物无害或没有副产物；不使用溶剂或在良性溶剂中进行反应，溶剂最好是水；产物对氧气和水不敏感等。

在点击化学基础理论的指引下，夏普莱斯和梅尔达尔各自独立完成了被誉为点击化学“皇冠上的明珠”的工作—铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应。这是一种既简单又有效的化学反应，反应产率高、应用范围广，现在已广泛应用于药物研发、绘制 DNA 分子和创造新型材料。

艾滋病病毒分为HIV-1和HIV-2两类，但主要是HIV-1引发疾病，抑制 HIV-1是目前艾滋病药物的主要机理。尽管从1995年开始，已经有多种抑制剂被批准使用，而且有大量的抑制剂正在进行临床试验，但是病毒的突变造成了药物的效果并不稳定。此外，HIV-1抑制剂的抗药性正在以令人担忧的速度增长。

2006年，在点击化学反应的基础上，夏普莱斯团队研发了HIV-1蛋白酶抑制剂，可以抑制HIV-1的多种变异株复制。HIV-1蛋白酶抑制剂的成功既有点击化学的基础，也有多学科知识的助力。虽然蛋白酶抑制剂是全球大多数艾滋病患者的二线疗法，但有了这样的药物，能对HIV感染者和艾滋病患者起到“兜底”的作用。

此外，在蛋白质研究领域，点击化学也取得了一定成果。2009年，夏普莱斯团队发现了基于点击化学反应的類似抗体的蛋白质捕获剂，这为检测和利用蛋白质提供了便利条件。过去，研究者多依赖以抗体为基础的捕获剂检测蛋白质，而这样的抗体应表现出与它同源的蛋白质的高度相关性和选择性。但是，抗体非常昂贵，而且很不稳定，容易受到温度、湿度、酸碱度的影响。夏普莱斯团队将点击化学反应作为一种筛选方法，构造多配体的蛋白质捕获试剂，对比发现，这种捕获剂比抗体捕获剂更为简便、有效。这种方法不仅有助于发现有用的蛋白质分子，也能检测一些微生物，如病毒。

生物正交化学是一套利用非天然官能团（官能团是决定有机化合物的化学性质的原子或原子团）的化学反应去探索和理解生物体内生理、生化过程的方法，也就是在生物体内起作用的点击化学反应。从这个角度出发，贝尔托齐把点击化学提升到了一个新的高度。

为了在细胞表面绘制重要且难以捉摸的生物分子—聚糖，貝尔托齐研发了在活生物体内起作用的点击化学反应，这种反应不会破坏细胞内正常的化学反应。

2005年，贝尔托齐团队在《自然·化学生物》上发表的一篇论文阐述了生物正交化学的概念和做法。过去，研究人员如果想要追踪和标记蛋白质，常采用荧光蛋白质标记法。研究人员让目标蛋白质与绿色荧光蛋白质结合，即打上标记，从而跟踪被标记的蛋白质的结构、功能。但是，这种方法采用的标记蛋白质一般较为笨重，容易影响被标记的蛋白质，从而影响和改变实验结果。

贝尔托齐团队采用了新的方法，让两个小分子在活细胞环境中相互作用，形成反应类型单一但彼此相连的共价键。然后，如同建立桥梁一样，让其中一个小分子通过代谢标记法与靶点大分子结合，而另一个与化学标记物结合。在整个过程中，小分子与靶点大分子的结合借助生物体内已有的生化反应，却不会影响反应本身。由此看到，生物正交化学的“正交”是指相互独立、不加干涉。这种化学反应对生物分子影响微小，对生化过程干扰极小。

利用生物正交化学还可以观察活体生物分子，例如，观察正在发育的斑马鱼胚胎细胞表面聚糖的分布。过去，依靠基因编辑与荧光蛋白质结合的成像方法，通常无法看见表面聚糖的分布。贝尔托齐团队将代谢糖工程与多色检测策略相结合，通过生物正交反应观察到了细胞表面表达、细胞内运输和整个斑马鱼胚胎发育过程中聚糖组织分布的差异。研究人员也以小鼠作为研究对象，开展类似的研究，以跟踪移植细胞并测定细胞对肽的摄取情况，有助于“结构-活性-通透性”关系优化研究，也能了解药物和其他分子在生物体内的代谢过程。

目前，通过生物正交反应产生了大量的化学偶联策略，如叠氮化合物与环炔烃的1，3-偶极环加成反应（又称无铜点击化学）、醛或酮形成肟或腙的反应、硝酮与环炔烃的反应、四环烷偶联反应。这些反应目前在全球范围内用于探索细胞和跟踪生物过程。同时，利用生物正交反应，研究人员也正在改进癌症药物的靶向性，目前正在临床试验中进行测试。