参乌益肾方对慢性肾脏病3期患者肾功能及IL-4、IL-10的影响

沈娴文，朱韫玉，朱 俊，张瑞林，曹 俊，徐小平，许锁兰

(1.泰州市第四人民医院 肾内科，江苏 泰州 225300；2.中央民族大学 民族学与社会学学院，北京 100081）

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是一组严重危害人类健康的常见病，患病率逐年上升，而且往往病程长，病情复杂，已成为全世界所面临的重要公共卫生问题[1]。由于CKD是不可逆的进展性疾病，当发展至4期及以上时，患者肾功能将迅速恶化，短时间内进入肾脏替代治疗，为了更好防治慢性肾病，需要在3期及更早期加强干预，我科近几年使用中药参乌益肾方治疗慢性肾脏病3期患者，取得较好疗效，现汇报分析如下：

1 资料和方法

1.1 观察对象 健康者：为泰州市第四人民医院肾内科志愿参加研究的医护人员，共20例。研究对象：选取2019年1月～2021年12月门诊及住院的慢性肾脏病3期、中医证型为气阴两虚证患者。根据患者年龄性别，筛选出和患者年龄性别无统计学差异的志愿者数据。采用数字表法将患者随机分为对照组和治疗组。最后实际完成研究者，对照组43 例，治疗组42 例。两组患者性别、年龄、病程、原发病差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料对比

1.2 纳入标准、排除标准与退出标准 本研究已通过江苏省泰州市第四人民医院伦理审查委员会审查。

1.2.1 纳入标准（1）年龄18～70岁；（2）符合2012年发布的《KDIGO 慢性肾脏病评价管理临床实践指南》定义与分期的CKD3 期患者；（3）参照《中药新药临床研究指导原则》，中医证型为气阴两虚证患者；（4）签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）6 个月内使用过免疫抑制剂者；（2）急性肾功能衰竭以及行肾脏替代治疗者；（3）有严重的心律失常，严重心功能不全、NYHA分级Ⅲ级以上，有消化系统症状（腹泻、恶心、呕吐）患者；（4）合并恶性肿瘤者；（5）妊娠或哺乳期女性；(6） 精神病者和不同意加入本临床试验者。

1.2.3 退出标准 （1）治疗过程中主动退出临床试验者；（2）随访过程中联系中断者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 按照KDIGO指南予以基础治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上，结合中医辨证加用参乌益肾方治疗，药物统一由泰州市第四人民医院中药房提供。具体组成：制首乌10g、菟丝子10g、太子参10g、苍术6g、枸杞子10g、怀牛膝10g、泽兰10g、赤芍10g、茯苓15g、泽泻10g、车前子10g、熟大黄6g，每日一剂，分两次煎服，共服12周。

1.4 指标评估

1.4.1 入组前及治疗开始后每14d 监测患者血常规、肝功能、电解质水平。

1.4.2 在治疗前和治疗12周后分别检测血清IL-4、IL-10、Scr、BUN、24hUpro。Scr、BUN、24hUpro水平检测采用全自动生化分析仪完成，IL-4、IL-10送南京金域公司，使用酶联免疫法检测。

1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。同组治疗前后采用配对样本t检验。不同组数据首先进行正态分布检验，符合正态分布的使用t 检验，用均值±标准差表示，非正态分布的以中位数、四分位数进行统计描述，采用非参数检验进行组间比较。P＜0.05 为差异具有统计学意义。采用Spearman 法分析IL-4、IL-10 水平与GFR的相关性，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-4、IL-10水平 与健康组相比，慢性肾脏病3期患者IL-4、IL-10水平下降（P＜0.01），见表2。

表2 健康组和慢性肾脏病3期患者IL-4、IL-10对比

2.2 Spearman 相关性分析 结果显示，慢性肾脏病3 期患者IL-4 水平与GFR 呈正相关（r=0.806，P＜0.001），IL-10 水平与GFR 呈正相关（r=0.840，P＜0.001）。散点图见图1、图2。

图1 IL-4与GFR相关性 关系散点图

图2 IL-10与GFR相关性 关系散点图

2.3 两组患者治疗前后各项观察指标比较 治疗前两组的各项观察指标水平均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后比较：治疗组BUN、SCr、24hUpro下降，GFR、IL-4、IL-10水平上升（P＜0.05）；对照组BUN、24hUpro 下降（P＜0.05），其他指标无明显差异（P＞0.05）；组间对照上述指标均有差异（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后BUN、Scr、24hUpro、GFR、IL-4、IL-10指标的变化

2.4 安全性指标 本研究纳入85例患者，观察治疗期间及治疗后血常规、肝功能指标，上述安全性指标未见异常。

3 讨论

CKD 患者早期往往无明显临床症状，不易被发现，但当进入到中晚期时，肾功能已不可逆转，并持续进展至尿毒症，CKD3期患者是一个庞大的人群，更早期难以发现，往往到了该期才被诊断，因此CKD3 期的治疗对整个慢性肾脏病的进展和预后有至关重要的意义。参乌益肾片是已故肾病大家邹云翔教授治疗慢性肾衰竭的结晶，主要成分为：制首乌、菟丝子、太子参、苍术、枸杞子、怀牛膝、泽兰、赤芍、茯苓、泽泻、车前子、熟大黄。方中以何首乌、菟丝子补益肾元为主药，辅助太子参、苍术、枸杞子、怀牛膝补气健脾，茯苓、泽兰、制大黄健脾渗湿、排毒泄浊。全方共奏补肾健脾，活血利湿之功。王钢等发现，参乌益肾片可减轻肾小球损害，改善肾小管和肾间质功能，作用机理可能与通过多种途径调节体内激素水平有关[2]。本研究人员根据参乌益肾片组成拟方如下：制首乌10g、菟丝子10g、太子参10g、苍术6g、枸杞子10g、怀牛膝10g、泽兰10g、赤芍10g、茯苓15g、泽泻10g、车前子10g、熟大黄6g。自2018 年起，我们使用该方治疗慢性肾脏病3期患者取得良好疗效，并从免疫机制调节角度研究其作用机制。

研究发现，CKD 患者体内存在多种免疫调节失衡，其发病机制非常复杂，外周血淋巴细胞亚群分析，慢性肾脏病患者体内CD4+淋巴细胞偏低[3]。CD4+淋巴细胞调节机体免疫应答，可分为三类:辅助性T 细胞(Th 细胞），调节性T 细胞(Treg细胞），滤泡辅助性T 细胞(Tfh 细胞）。Th 细胞包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 等。参与细胞免疫的Th1 细胞和参与体液免疫的Th2 细胞是Th 细胞的两个最主要的亚群[4]。Th1 细胞产生细胞因子IL-2及IFN-γ，Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。IL4 有助于将原始Th 细胞分化为Th2 效应细胞，且IL4、IL10 能抑制Th1 细胞分泌细胞因子[5,6]，生理情况下，Th1 细胞和Th2 细胞相互制约，保持动态平衡，但在慢性肾脏病患者中，Th1/Th2平衡紊乱及分泌的细胞因子异常表达，甚至影响病程的进展和预后[7,8]。研究发现，IL4、IL-10可增加肾脏中系膜细胞过度增殖以及系膜细胞外基质成分增加，导致其积聚。在慢性肾小球肾炎尤其是IgA 肾病患者中，患者体内IL-4、IL-10 下降，细胞因子失衡[9]。也有研究报道，IL-10在糖尿病肾病患者的发病机制中起重要作用，与疾病活动呈相关性[10]。

本研究发现，与健康组人员相比，CKD3期患者IL-4、IL-10水平下降，这与上述研究结果是一致的，证实在慢性肾脏病患者中，存在Th1/Th2平衡紊乱，且CKD3 期患者IL-4、IL-10 水平与GFR具有相关性，随着GFR下降，IL-4、IL-10水平逐步下降，提示随着肾功能恶化，慢性肾脏病患者体内Th1/Th2平衡紊乱进一步加重，这在现有文献中未有提及，但考虑本研究只纳入了CKD3期患者且样本量不大，需要继续纳入慢性肾脏病晚期患者并增加样本量，观察IL-4、IL-10与GFR的相关性。

与对照组相比，参乌益肾方组治疗后血肌酐显著下降，肾小球滤过率升高，说明参乌益肾方可改善慢性肾脏病早期患者的肾功能，两组治疗后，尿蛋白均有下降，但组间对照无统计学差异，参乌益肾方治疗组治疗后IL-4、IL-10 水平上升，与对照组比较有显著差异，提示在西医规范治疗的基础上，参乌益肾方对肾脏的保护，除了减少尿蛋白排泄，作用机制可能与通过提高IL-4、IL-10 水平，调节Th1/Th2 平衡有关。我们在临床中发现，慢性肾脏病早中期多为脾肾气虚、气阴两虚证型，偏气虚者我们在原方上加黄芪20g、白术10g，偏阴虚者原方去苍术、加生地10g，临床疗效良好，无明显副作用。

综上所述，慢性肾脏病患者体内存在免疫平衡紊乱，表现为IL-4、IL-10水平下降，参乌益肾方可通过升高IL-4、IL-10 水平，调节Th1/Th2 平衡改善肾功能。本研究人员将继续延长随访时间，通过一年甚至更长时间的随访，观察中药参乌益肾方对慢性肾脏病患者的长期疗效和肾脏预后，并纳入更多的样本量，在更多的临床中心推广，继续研究和挖掘参乌益肾方的作用机制，如肾小球保护机制、抗肾小管间质纤维化机制，将中医瑰宝发扬光大。