刘华用三才解毒汤治疗抗肿瘤相关性口咽炎临床经验浅析*

2022-02-09胡美洁孙铜林刘华

中医药临床杂志 2022年12期

胡美洁，孙铜林，刘华

1 湖南中医药大学湖南长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙 410007

口咽黏膜炎（oropharyngeal mucositis，OM）是抗肿瘤治疗的剂量限制性毒性之一，也是抗肿瘤治疗最常见的并发症之一，其特征是黏膜红斑、溃疡和口咽部疼痛[1]。研究显示几乎所有头颈部放疗的肿瘤患者都会出现一定程度的OM[2]，接受常规剂量化疗的患者的发生率达20%～40%，靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗也因药物的不同而存在不同程度的OM发生率[3]。WHO将OM分为0～4级，其中0级为正常，1～2级存在疼痛及黏膜改变但不影响进食，3级只能进食流质饮食，4级无法进食[4]。严重的OM会降低患者对抗肿瘤治疗的耐受性和依从性，以致延迟或停止治疗，严重影响抗肿瘤疗效和患者的生活质量[1]。目前西医多以补充维生素，黏膜保护剂，镇痛剂，激素等方法治疗，但是疗效欠佳，副作用大，亟需寻求更有效的治疗手段。中医将其归于“口疮”范畴，在治疗上遣方用药灵活，疗效显著，不良反应少，可显著提高患者生活质量，改善预后，具有独特优势。

刘华教授系湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科主任医师，专注肿瘤临床及科研工作30余年，擅长肺、胃肠、肝、胰腺、前列腺等常见恶性肿瘤的中西医结合防治，尤其对恶性肿瘤并发症、放化疗及靶向免疫治疗毒副反应的治疗及晚期肿瘤的最佳支持治疗有独到见解，在国家级、省级刊物上公开发表论文30余篇。刘教授认为与抗肿瘤治疗相关的口咽黏膜炎可统称为“抗肿瘤相关性口咽黏膜炎”，且由于其成因的特殊性，临床上往往以肺脾肾亏虚，邪毒内侵证更为多见，提出了补肺健脾益肾，清热解毒抗瘤之法，以期为临床治疗提供新的思路，同时结合自身丰富的临床经验，基于此法创立了“三才解毒汤”，临床上收效颇丰。

抗肿瘤相关性OM的现状与西医治疗瓶颈

放化疗与靶向、免疫治疗是恶性肿瘤的常用治疗手段，在治疗过程中， OM是常见的剂量限制性毒性，严重影响预后。放化疗引起OM的表现以局部充血、红斑、水肿、糜烂、溃疡以及疼痛为主，可能伴有进食困难，口干及味觉障碍[5-6]。研究显示，接受经口腔放疗的头颈部肿瘤患者3级或4级口腔黏膜炎的发生率高达85%[4]，常规剂量化疗患者OM的发生率在30%左右[7]。在靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗中，OM的发生率与药物种类密切相关，例如目前认为二代EGFR-TKI阿法替尼OM的发生率比第一代和第三代EGFR-TKI要高[8]，其≥3级OM的发生率3%～8.7%[3]。与放化疗引起的OM 的表现稍有不同，靶向和免疫检查点抑制剂治疗所致的OM病变弥散，范围大，边界不清，且覆有假膜，易合并真菌感染[8]，严重影响患者生存质量与预后。

目前，西医对抗肿瘤相关的OM治疗效果有限，主要集中在对症支持治疗，如黏膜保护剂、镇痛剂、糖皮质激素、口腔护理液等，以及相关的抗感染治疗[5]，疗效欠佳，症状易反复，难以解决根本问题，中医在其中的治疗作用值得挖掘。

抗肿瘤相关性OM的中医病机

1 口疮的中医认识

“口疮”病名首见于《黄帝内经》，其发生与外感六淫、内伤七情、饮食劳倦等相关。后世医家认为其有虚实之分，如《圣济总录》有云[9]：“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也，又有胃气弱，谷气少，虚阳上发而为口疮者，不可执一而论，当求所受之本也。”杨素清教授认为[10]口疮发病根于火邪，兼以湿、热、毒、瘀，与心脾肾关系密切，治疗上将治火贯穿始终，重视脾胃治疗，注重理气调血，配伍收敛生肌的口疮专药，如白及、蒲黄、五倍子等，以达标本兼顾的目的。

2 抗肿瘤治疗的特殊性

刘华教授认为，对于抗肿瘤相关性口咽黏膜炎，因其成因的特殊性，病机也与普通的口疮不尽相同。中医认为肿瘤本为外邪侵犯、饮食不节、七情内伤、脏腑功能失调等多种病因综合作用使机体阴阳失调，经络气血运行障碍，气滞血瘀、痰凝、毒蕴、湿聚等相互交结而成[11]，其发生发展离不开正气的亏损，而放疗、化疗、靶向、免疫治疗等抗肿瘤治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损伤人体正常细胞，引起机体一系列毒副反应，中医认为属“以毒攻毒”之法[12]，即用其他毒邪之物抑制肿瘤之毒，使得人体正气被进一步损伤。分而言之，放疗之射线中医认为属火热邪毒[13-15]，首先易伤肺胃之津液，而肿瘤患者本虚，邪毒渐传中焦及下焦肝肾，耗伤肝肾阴精，致阴不敛阳，邪热熏灼口腔发为口疮[16]。其他治疗药物的中医属性则各不相同，尚无统一的定论，主要根据不同药物所治肿瘤的部位与性质，达到的疗效及产生的副反应来估测药物的寒热燥湿之性，如有学者认为紫杉醇属寒性[17]，氟尿嘧啶类药物属苦、辛，大热，有毒之品[18]等。虽然不同药物的中医寒热燥湿属性不同，但刘华教授认为，临床上发为口咽炎者，以肺脾肾亏虚，邪毒内侵者多见。咽喉本属肺系，脾开窍于口，且“脾足太阴之脉……上膈，挟咽，连舌本，散舌下”，肾主全身之阴阳，且“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本”，故口咽部的炎症与肺脾肾三脏密切相关，症见：口腔或咽部疼痛，或伴溃疡、糜烂，舌淡红或偏红，苔少或微黄，口干咽干等。正邪相争之时，当扶正祛邪并行，宜补肺健脾益肾，清热解毒抗瘤。肺脾肾之气阴充足，则口咽部得以濡养，正气抗邪有力，同时配伍清热解毒抗瘤之品进一步针对肿瘤及相关治疗的“毒邪”，标本同治，能获得很好的疗效。基于此法，刘华教授结合中医经典与自身的临床经验，创立了肺脾肾同治，扶正抗瘤祛邪的“三才解毒汤”。

三才解毒汤

“三才解毒汤”由三才汤合桔梗汤加味而成，组成有：天门冬、干地黄、人参、桔梗、甘草、玉竹、石斛、南沙参、女贞子、黄芪、仙鹤草、白及、冬凌草、蛇舌草、灵芝、蚤休。功主益气养阴，清热解毒。

三才汤由天门冬、干地黄、人参组成，最早出自张子和《儒门事亲》之咳嗽痰涎篇，原名为三才丸，为治嗽而设。后吴鞠通将其治疗暑热久踞，气阴两伤证，原文谓：“暑邪久热，寝不安，食不甘，神识不清，阴液元气两伤者，三才汤主之。”他认为，三才汤为阴阳并补而偏于救阴之方，当热邪病久入下焦，消烁真阴，必以复阴为主。其或元气亦伤，又必兼护其阳。方中天冬以补肺生水，人参以补脾益气，熟地以补肾滋阴。药有天地人之名，补亦在上中下之分，天地位育，参赞居中，故曰“三才”。本方适用于暑温致病邪气已退，而气阴两伤未复之证。临床可见倦怠乏力、纳差、唇干口燥、夜寐不安、舌稍红、少苔、脉细弱等。三才汤虽为暑温病而设，但在临床上对于邪气渐退、气阴两伤者均可使用[19]。肿瘤患者经过抗肿瘤治疗后，邪气渐退，而正气受损，故病机相符可用之。现代药理学研究提示，人参中的人参皂苷Rh2对大鼠口腔白斑癌变有一定的抑制效果[20]，且杨令云等[21]以人参多糖针联合西帕依固龈液含漱治疗为观察组，西帕依固龈液含漱治疗作为对照组进行疗效观察，显示人参多糖针联合西帕依固龈液可有效降低放射性口腔黏膜损伤及疼痛程度。生地和天冬均具有抗炎和保护胃肠黏膜的作用[22-24]，另外天门冬的乙醇提取物可以有效抑制诱导的炎症因子的产生，改善血管通透性，消除组织浮肿，且明显增加黏膜防御因子的分泌[24]，干地黄提取物A液可明显减少无水乙醇所致的胃黏膜损伤指数和损伤深度[25]，因此二者既可缓解炎性损伤又可“先安未受邪之地”，使损伤不波及胃肠。

桔梗汤出自《伤寒杂病论》，《伤寒论》311条：“少阴病二三日，咽痛者，可与甘草汤，不差者，与桔梗汤”。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病》曰：“咳而胸满，振寒脉数，咽干不渴，时出浊唾腥臭，久久吐脓如米粥者，为肺痈，桔梗汤主之。”此方为治疗少阴咽痛及肺痈的经典方剂，后世又称甘桔汤，临床应用广泛。《神农本草经》谓桔梗：味辛，微温，主胸胁痛如刀刺，腹满，肠鸣，幽幽惊恐悸气。黄元御[26]谓桔梗“散结滞而消硬肿，化凝郁而排脓血，善下冲逆，最开壅塞”，《中药学》将其列为开提肺气之圣药，祛痰排脓之要药。现代药理学研究证实[27]，桔梗中含有大量的三萜皂苷、黄酮类及酚类化合物，具有祛痰、镇咳、抗炎、抗肿瘤、提高人体免疫力等广泛的药理活性。而甘草除扶正益气、清热解毒之外，研究显示，其中的甘草酸和黄酮类物质对口腔黏膜、胃黏膜及肠黏膜等均有一定的保护作用[28-31]。

同时此方还有黄芪、南沙参、玉竹、石斛、女贞子分别针对肺、胃、肾三脏，加强益气滋阴；仙鹤草解毒补虚，白及消肿生肌，同时二者能收敛止血，因OM可能会伴有出血[3]；冬凌草、蛇舌草、灵芝、蚤休则可解毒抗瘤，其中冬凌草除了具有良好解毒抗瘤作用的同时还能活血止痛，现代药理学研究也提示冬凌草素[32]通过提高凋亡相关蛋白BAX表达以及降低凋亡抑制蛋白BCL-2的表达而促进肺癌细胞凋亡，而且能够提高肺癌细胞的放疗敏感性，从而降低放疗耐受的发生率[33]。

值得注意的是，临床应用发现，在治疗此类消化道黏膜损伤时，甘草的剂量应适当加大，可至15g及以上，因其中甘草酸可显著抑制抗原提呈细胞对T细胞的过度激活作用，减少细胞免疫，使Th1/Th2保持平衡，从而调节免疫反应[34]。亦有研究证明甘草是通过刺激下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴发挥其皮质激素样作用[35]，因此重用甘草可能取得更好的疗效。

病案举隅

患者，男，71岁，2021年12月15日初诊，因“肺癌靶向治疗后1月，口腔溃疡伴疼痛出血5d”就诊，诊断为右肺腺癌，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变型。患者1月前开始服用阿法替尼治疗，5天前无明显诱因出现口腔溃疡伴疼痛，予康复新液含漱，但疗效欠佳，疼痛不减。刻下：患者舌边可见数个黄豆大小的溃疡，融成一片，色微黄，边有红晕，时有渗血，只能进流质饮食，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍红，苔微黄，脉细稍沉。

刘华教授认为该患者中医辨为口疮，属肺脾肾亏虚，邪毒内侵证，治当补肺健脾益肾，清热解毒抗瘤，处以三才解毒汤加减7剂，处方：天冬10g，干地黄 10g，人参 10g，桔梗 10g，甘草 15g，玉竹 10g，石斛15g，南沙参 10g，女贞子 10g，黄芪 15g，仙鹤草 30g，白及 10g，冬凌草 15g，蛇舌草 30g，灵芝 20g，蚤休 10g。1剂/d，水煎取250ml，分 2次服用。嘱患者每次先含30mL汤剂于口中，停留3～5min及漱口后，再服用剩余汤剂。7剂后溃疡减少，疼痛明显减轻，服药期间暂未渗血，前方去白及、仙鹤草，再服 7 剂后口腔溃疡基本痊愈。

按：患者服用阿法替尼后出现口腔溃疡，目前认为阿法替尼导致的口腔溃疡创面大而深，难以愈合，治疗上较为困难，症状严重者需调整药物剂量甚至停用。该患者口疮疼痛并溃疡出血已影响进食，OM分级为3级，伴神疲乏力、口干口苦，舌稍红，苔微黄，脉细稍沉，中医认为属肺脾肾亏虚，邪毒内侵，予补肺健脾益肾，清热解毒抗瘤之三才解毒汤，方中“三才”及黄芪、南沙参、玉竹、石斛、女贞子益气养阴以扶正，桔梗汤利咽解毒，仙鹤草解毒补虚，白及消肿生肌，收敛止血，冬凌草、蛇舌草、灵芝、蚤休解毒抗瘤以祛邪，全方病证症同治，疗效显著。