甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的理论基础及作用机制探析

王一，吕冠华，范颖

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110000

2 辽宁中医药大学附属第二医院 辽宁沈阳 110034

复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）又称复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous，RAU），是常见的口腔粘膜疾病，发病率居口腔粘膜疾病首位，且不分年龄、性别[1]。复发性口腔溃疡病因病机尚不明确，已有的研究显示，其病因病机涉及遗传、免疫、微生物、药物、微量元素、微循环及心理等多个方面，甚为复杂[2]，因此治疗上并无特效药物及方案，主要以对症治疗为主，虽然能迅速缓解症状，但不能抑制溃疡新发，远期疗效不能令人满意[3]。复发性口腔溃疡由于病程久，病势缠绵难愈，且具有自发性灼痛及刺激性加剧的特点，日久不愈，对患者的生理及心理健康都产生严重影响[4]。甘草泻心汤是《伤寒杂病论》中记载的经典名方，被国家中医药管理局收录于第一批古代经典名方目录中。临床研究显示，甘草泻心汤对复发性口腔溃疡有明显疗效[5]，与西药常规治疗联合应用，能够在迅速改善临床症状的同时，加速溃疡病灶的愈合，并降低临床复发率[6]，起到标本兼顾的治疗作用。本文将从中医古代文献记载和现代研究的角度，对甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的理论基础和相关机制进性深入探讨，以期对临床应用起到指导作用。

ROU病机概要

《灵枢·经脉》记载：“脾足太阴之脉……连舌本、散舌下……是主脾所生病者，舌本痛……”《素问·至真要大论》中载：“诸痛疮疡，皆属于心”，而《素问·阴阳应象大论》中有“心主舌，脾主口”的说法，由此可以看出，口腔疾病多与心脾有关。关于口腔溃疡的病因病机，尽管古籍中的论述多有不同，但总与“火”“热”有关，正如《圣济总录》中载：“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也。”而此“火”“热”有虚实之分，即《外科正宗》中所记载：“口破者有虚火实火之分，虚火者，色淡而白斑细点，甚者陷露龟纹，脉虚不渴，多醒少睡，虚火妄动而发之……实火者，色红而满口烂斑，甚者腮舌俱肿，脉实口干。”实火者，多为心脾积热，上炎口腔，烧灼口腔粘膜而成溃疡，即《证治准绳》所说：“心脉布于舌上，若心火炎上，熏蒸于口，则口舌生疮。脾脉布于舌下，若脾热生痰，痰热相搏，从相火上炎，亦生疮者，尤多。”若实火之证日久不愈，损伤正气；或过服清热寒凉之药，而伤中气；或脾胃素虚而生虚火之证。而“虚火不虚”，多为虚实夹杂，寒热错杂之证，与脾胃关系十分密切，正如《丹溪心法·口齿》篇曾指出：“口疮服凉药不愈者，因中焦土虚，且不能食，相火冲上无制。”《四圣心源》记载：“脾升则肝肾亦升，故水木不郁；胃降则心肺亦降，故金火不滞。火降则水不下寒，水升则火不上热。平人下温而上清者，以中气之善运也。”若中气受损，则气机不运，火不能降，水不得升，成上热下寒之证，火热于上，熏灼口腔，而成溃疡。复发性口腔溃疡，因其病程日久，中气受损，故多为脾胃虚衰、寒热错杂之“虚火”证。

甘草泻心汤方证探微

甘草泻心汤首载于《伤寒杂病论》，于《伤寒论》和《金匮要略》各见一次。《伤寒论》第158条：“伤寒中风，医反下之，其人下利，日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞硬而满，干呕，心烦不得安。医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非热结，但以胃中虚，客气上逆，故使硬也，甘草泻心汤主之。”《金匮要略·百合病狐惑阴阳毒病脉证治》记载：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声喝（一作嗄），甘草泻心汤主之。”两处记载虽同名甘草泻心汤，但药物组成上稍有区别。《伤寒论》中甘草泻心汤以炙甘草为君药，《金匮要略》之甘草泻心汤以生甘草为君药。《药性切用·卷之一上·草部》言甘草“生用缓中气、泻火；炙用温元气补中、和药解毒”，因此《伤寒论》中甘草泻心汤主治中气虚弱、痞利俱见之症，《金匮要略》之甘草泻心汤主治中焦湿热、内蕴成毒之症。二者主治之症虽不同，但主要病机均是以中焦虚弱，寒热错杂，气机升降失调为主[7]。王子接《绛雪园古方选注》曰：“甘草泻心，非泻结热，因胃虚不能调剂上下，致水寒上逆，火热不得下降。”程应旄《伤寒论后条辨》曰：“阴邪得逆于下，而阳邪遂阻于上，阳上阴下，是为不交之痞，主之以甘草泻心汤。”方中黄芩、黄连清在上之火，干姜、半夏温在下之寒，人参、大枣补中焦之虚，成无己在《伤寒明理论》中对此论述为“黄连、黄芩降阳而升阴，干姜、半夏分阴而行阳，人参、甘草、大枣补脾而和中”。《伤寒论直解》载：“阴阳水火，位居上下，而土居其中，上下交合，必由中土。”故甘草泻心汤调和脾胃，舒畅气机，补益中焦之虚的同时，使五脏升降有常，气机调达，中焦通和，而致下温上清[8]。

《中国白塞综合征中西医结合诊疗专家共识（2020年）》指出，白塞综合症可归属《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》所记载的“狐惑病”范畴，而复发性口腔溃疡是其最常见的首发症状[9]。清代名医徐灵胎认为：“一病必有一主方，一方必有一主药。”岳美中先生也曾说过中医治疗，当辨证论治与专方专药相结合。甘草泻心汤作为本病的主方一直沿用至今，并具有良好疗效[10]。李发枝教授[11]认为口腔溃疡是本方辨证的重要指征，认为其病机为寒热互结，脾胃虚弱，湿热不化，上攻下注，与甘草泻心汤方证相符，临床用之，多获良效。谢晶日教授[12]认为该病病机多为脾胃虚弱、湿热上犯，故临床用药选取甘草泻心汤以清热化湿解毒，疗效显著。李合国教授[13]从中焦虚弱、寒热错杂的角度论治复发性口腔溃疡，以甘草泻心汤为主方进行加减治疗，临床效果显著。对于君药甘草的应用，临床生甘草与炙甘草皆有应用[6，14]，皆有良好疗效，临床应用时，根据实际情况，偏虚者用炙甘草，偏热者用生甘草，虚与热俱明显者，可生甘草与炙甘草合用。

甘草泻心汤治疗ROU现代研究

1 调节免疫功能

复发性口腔溃疡的发生与机体免疫功能失调有密切联系[15]。研究发现，T淋巴细胞参与复发性口腔溃疡从发生到愈合的整个过程，在愈合期，以CD4+T细胞浸润为主，发作期以CD8+T细胞浸润为主[16]。同时T细胞数量及CD4+/CD8+比值的异常，导致IL-6、IL-8、TNF-α等各种具有促炎作用的细胞因子的分泌增加，加重溃疡的严重程度[17]。甘草泻心汤能够增强机体免疫和抗炎症能力[18]。临床研究发现，甘草泻心汤能调整机体免疫功能，明显降低复发性口腔溃疡患者CD8+T细胞百分比，并升高CD4+T细胞百分比和CD4+/CD8+比值，使异常的淋巴细胞亚群趋向正常[19]。王金凤等通过对甘草泻心汤配方颗粒剂对复发性口腔溃疡模型大鼠的治疗作用的研究发现，甘草泻心汤配方颗粒剂高、中剂量组能升高CD4+，降低CD8+，提高CD4+/CD8+，高、中、低剂量组能降低大鼠血清TNF-α，IL-8含量，提示甘草泻心汤能通过抑制炎症因子和调节T淋巴细胞亚群失衡，对复发性口腔溃疡大鼠起到良好的治疗作用[20]。李敏等研究发现，甘草泻心汤联合血竭，能够明显抑制大鼠血清中IL-6、TNF-α的表达，有明确的抗炎作用[21]。方中君药甘草及其有效成分，能够通过调节吞噬细胞和树突状细胞来调节免疫应答，保障免疫系统功能正常运行，同时能够调节多种细胞因子、免疫抗体及免疫相关蛋白酶的分泌，改善免疫反应和防御系统[22]。有研究显示，甘草无论是生用还是炙用，均能明显提高脾气虚型大鼠的脾腺指数和胸腺指数，并能明显增加大鼠体重[23]。

2 调节微生物

人体中存在大量微生物，与人体形成“共生”关系，参与人体各种生物学反应，影响各种疾病的发生、发展及预后，与人体健康密不可分[24]。与口腔及口腔粘膜密切相关的为唾液菌群，其中链球菌、韦荣氏菌、奈瑟菌数量的变化，对口腔微生态平衡的影响最为直接，与复发性口腔溃疡的发病关系最为密切的为链球菌、韦荣氏菌[25]。研究发现，复发性口腔溃疡患者链球菌与韦荣氏菌DNA含量低于健康人[26]。临床研究证明，应用甘草泻心汤相对于常规基础治疗，复发性口腔溃疡患儿口腔中链球菌、韦荣氏菌的含量增高更为明显[27]。同时，复发性口腔溃疡的发生与变形链球菌、粘性放线菌、具核梭杆菌、牙卟啉单胞菌等口腔致病菌亦有联系[28]，而现代药理研究证明，甘草提取物及黄芩提取物对以上致病菌有明显抑制作用[29-30]。真菌尤其是念珠菌种当中的白色念珠菌，同样是口腔溃疡的常见致病菌[28]，甘草及黄芩中的有效成分对白色念珠菌有明显的抑制作用，从而抑制了口腔溃疡的发展[29，31]。口腔隶属于消化系统，口腔微生物与肠道微生物具有同源性，口腔微生态的平衡受到肠道菌群的影响，肠道菌群的失调会导致口腔微生物菌落的失常，造成溃疡的产生[32]，甘草泻心汤能够通过促进sIgA的表达，调节肠道菌群，增加益生菌，减少有害菌[33]，进而调节口腔微生态，达到对溃疡的抑制及治疗作用。

3 调节微量元素

微量元素是指含量处于人体总量的万分之一以下，且每日需摄入量低于100mg的元素。微量元素是人体重要组成成分，对人体生命活动和代谢的平衡有不可或缺的作用[34]。微量元素的异常与复发性口腔溃疡有密切关系。有研究显示，复发性口腔溃疡患者血清中锌、硒、铁的含量显著低于健康人，且随病情程度的加重逐渐降低，同时分析锌、硒、铁的缺乏可能与机体细胞免疫和红细胞免疫的降低有联系[35]。也有学者提出，B族维生素如维生素B1、维生素B2、维生素B6及维生素B12的缺乏，也与口腔溃疡的发生发展有一定关系[36]。甘草泻心汤的组成药物甘草、黄芩、黄连、人参、半夏、大枣富含多种微量元素，包含与复发性口腔溃疡有密切关系的锌、硒、铁；人参、大枣富含多种维生素[37-42]，能够调节免疫，恢复代谢平衡，促进溃疡的愈合。锌剂能促进细胞分裂，从而加快溃疡创口的愈合速度，含锌漱口水对复发性口腔溃疡愈合有明显的 促进作用，甘草能够促进锌剂对复发性口腔溃疡的治疗作用，进一步缩短溃疡创面的愈合时间，并降低复发风险[43]。

4 其他

甘草泻心汤能够降低复发性口腔溃疡患者血清中由于感染及自身免疫反应产生的高于正常生理浓度的NO和NOS[44]，对溃疡起到治疗作用。同时方中人参、干姜等药物能改善微循环，促进溃疡创面的愈合[40，45]。

结 语

甘草泻心汤攻补同施，寒温并用，和半夏泻心汤、生姜泻心汤相比，增加甘草用量，故临床应用以虚证为主，对复发性口腔溃疡患者，能够起到镇痛、促进溃疡愈合的作用，并能降低复发率。现代研究表明，甘草泻心汤具有增强免疫、抗炎、调节代谢、改善循环、抗溃疡、抗氧化等多种功能，药理作用复杂，除复发性口腔溃疡外，已运用于消化系统疾病、免疫疾病、皮肤疾病、心血管疾病、内分泌疾病等多个领域。