锌制剂治疗儿童腹泻研究进展*

姚玉萍，张 靖，张世卿，陈丽萍，李 丹，王书华

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

世界卫生组织统计，腹泻是欠发达地区儿童的主要病因和死因，每年死于腹泻相关疾病约156.6万人[1]。而轮状病毒引起的儿童腹泻每年超过一亿人次，有1/4～1/2需要住院治疗，死亡率达6.1万，亚洲大多数国家每年死于腹泻的住院患儿中40%～50%由轮状病毒引起[2]。埃塞俄比亚儿童腹泻患病率约22%，因腹泻死亡儿童占儿童死亡总人数的13%左右，其患病率高与所处环境的卫生条件有关[3]。据报道，2017年，5岁以下儿童约23%存在发育不良，发育不良与水、卫生状况和肠道健康相关，是饮食摄入不足及反复感染的结果，卫生条件改善后腹泻发生率降低、发育不良随之下降[4]。我国部分省份的腹泻发病率显示：每人0.17～0.70次/年，年龄在5岁以下人群则为每人2.50～ 3.38次/年[5]。城市发病率低于农村，此与家庭卫生条件及个人卫生习惯相关[6]。2013—2019年浙江省十一市的公共卫生事件显示，腹泻疫情发生大多与病毒感染相关，主要与诺如病毒、流感病毒、沙门菌等相关，且有学校聚集现象[7]。

1 腹泻病因及病理机制

腹泻病因可分为感染性和非感染，感染由病毒、细菌、寄生虫等引起，非感染性由药物、食物、过敏等引起[8]。腹泻按病理机制可分为肠动力紊乱性腹泻、渗透性腹泻、渗出性腹泻和分泌性腹泻，单独或共同引起消化功能障碍、吸收和分泌紊乱，使消化道内水和电解质运输障碍，最终导致胃肠道的乳糖和食物的分解不充分、消化液消化酶分泌异常，未充分消化的乳食与过多的水混杂排出体外，从而引发腹泻[9]。

2 锌制剂的运用

急性腹泻治疗指南建议，儿童的急性感染性腹泻不仅需要补液还应注重补充锌。发生急性腹泻时，锌随大便丢失过多而致负平衡，足量补锌(<6月龄患儿10 mg/d，>6月龄患儿20 mg/d，疗程为10～14 d)对治疗和预后均具有一定作用。单质锌10 mg相当于葡萄糖酸锌70 mg和硫酸锌50 mg，临床上应注意换算以达到规定剂量[10]。牛传志等[11]对100例腹泻患儿进行研究，在补液条件下对照组运用蒙脱石散保留灌肠，试验组比对照组多给予患儿口服葡萄糖酸锌，得出两组有效率分别为100.00%、80.00%，试验组的有效率、证候积分、清蛋白和血红蛋白水平较对照组更有优势。蒙脱石散对损伤的肠道黏膜具有修复和保护作用，还可以吸附病原体而减少对机体的侵袭；葡萄糖酸锌可促进细胞再生而修复肠道，调节肠黏膜对钠、水的吸收而使肠道内水、电解质含量下降，改善粪质，同时引起肠黏膜边缘酶数量变化使产生的免疫球蛋白增加从而提高免疫，缓解症状[12]。

2.1 轮状病毒性腹泻

轮状病毒性腹泻因轮状病毒主要作用于小肠细胞，使消化糖类的酶的数量及活性均降低，糖类聚集因渗透作用致肠内水分增多；此外，病毒刺激细胞分泌，破坏其结构，减少吸收，肠腔的糖类、水液及电解质集聚而成泻[13]。邓衍圣等[14]治疗轮状病毒肠炎，对照组予蒙脱石散、微生态制剂(如培菲康)、消旋卡多曲颗粒治疗，治疗组加用葡萄糖酸锌，治疗组在总有效率、治疗时间、缩短病程等方面均优于对照组。消旋卡多曲可抑制外周脑啡肽酶，减缓肠道内脑啡肽的降解、减少水和电解质分泌入肠道。锌制剂的主要作用是增强机体免疫、促进肠黏膜细胞再生、调节消化酶、修复肠道黏膜、改善肠道吸收功能。蒋茂林等[15]对甘草锌治疗病毒性腹泻进行研究，两组均进行对症支持治疗及双歧杆菌三联活菌片，对照组加服蒙脱石散，治疗组加服甘草锌合蒙脱石散，结果治疗组的疗效、锌水平、免疫指标、肠道乳酸杆菌及双歧杆菌水平均高于对照组，而体内炎性因子指标及大肠埃希菌水平较对照组低，因此可以认为锌剂的应用通过促进人体免疫的恢复、提高有益菌水平、降低致病菌水平从而辅助治疗腹泻。大肠埃希菌主要产生肠毒素引起分泌增加形成水样泻，锌可降低致病性大肠杆菌毒力因子的表达，减少细菌对细胞的黏附作用，降低其致病性[16]。

2.2 抗生素相关性腹泻

抗生素运用范围广泛，治疗病种繁多，但也易引起不良反应，其中就包括抗生素相关性腹泻。抗生素相关性腹泻是由于抗生素的不当使用或长期使用引发的腹泻，主要是抗生素破坏了肠道的屏障作用、打破了肠道微生态平衡，肠道代谢紊乱而发生腹泻[17]。曲华等[18]对比不同锌剂治疗抗生素相关性腹泻的效果，在控制饮食、补液、运用微生态制剂和肠黏膜保护剂等基础上，治疗组、对照组分别予锌硒宝片和葡萄糖酸锌治疗，疗效对比差异无统计学意义，但在预防腹泻复发及呕吐等症状消失时间方面，锌硒制剂更具优势。朱云霏[19]的研究是以4组对比，分别是：基础治疗的δ组，基础治疗合新型益生菌制剂布拉氏酵母菌散的α组，基础治疗合赖氨葡锌颗粒的β组，基础治疗、布拉氏酵母菌散合赖氨葡锌颗粒的γ组。结果显示，γ组的联合治疗效果较好。布拉氏酵母菌散可调节肠道菌群、减轻炎症、恢复肠道屏障而止泻，赖氨葡锌具有保护消化道黏膜、提高机体免疫、调节消化相关激素分泌的作用，故两药合用的效果更好。

2.3 迁延性腹泻

持续时间超过两周未满两月的腹泻为迁延性腹泻，与酶、免疫因素、感染、药物等有关，原因较复杂，主要机制为肠黏膜的持续性损伤，可伴随其他疾病发生。赵亮等[20]治疗迁延性腹泻时，两组均予基础治疗，治疗组另加用葡萄糖酸锌口服液，对两组的免疫指标进行观察分析。结果显示，治疗组外周血的CD4+、CD4+/CD8+水平明显较高，CD8+水平明显较低，血清IgG、IgA、IgM水平较对照组高，差异有统计学意义。表明血清T细胞亚群值及免疫球蛋白量均趋于良性发展，促进机体免疫功能，利于病原的去除。刘春兰[21]观察了锌硒宝合微生态制剂治疗迁延性腹泻，对照组予常规治疗合双歧杆菌四联活菌片，治疗组在对照组基础上服锌硒宝片。结果治疗组疗效优于对照组，其血清CD3+、CD4+水平高于对照组，治疗组患儿免疫水平优于对照组，表明锌硒宝片可改善机体免疫功能，增强免疫细胞活性，从而促进腹泻恢复。对于迁延性腹泻，口服锌制剂不仅可以使机体腹胀症状迅速缓解，还利于体内锌水平恢复，从而预防缺锌的不利影响[22]。

2.4 慢性腹泻

易伴发生长发育障碍、营养不良等，且病程超过2个月的腹泻为慢性腹泻[8]。董静等[23]研究慢性腹泻的治疗，对照组口服布拉氏酵母菌散剂，治疗组予赖氨葡锌颗粒合布拉氏酵母菌散剂，治疗2周后进行比较，发现治疗组有效率优于对照组，在缓解乏力、改善食欲等的治疗时间方面更具优势；两组均能使白细胞介素(IL)-8、IL-10、C反应蛋白降低，且治疗组IL水平更低。结果提示治疗后炎症趋于缓解，疾病好转。

3 小 结

儿童缺锌发生率高，危害较大[24]，但人体内的锌不能进行储存，只能通过食物摄入经胃肠吸收维持动态平衡，因此缺锌能很快通过血清锌指标反映出来。当儿童摄食不均衡或患病时引起锌吸收障碍，打破身体的锌平衡即可引起体内锌含量不足[25]，而体内锌含量不达标者易发生腹泻，而暴泻及久泻会引起锌丢失过多、进食减少锌摄入不足从而加重低锌状况；因此，在腹泻治疗方面，除了予以常规补充电解质外，还需补锌来辅助治疗。锌制剂的应用可降低腹泻的次数，减少总体便量，缩短腹泻的持续时间，降低持续性腹泻的发生率，改善腹泻对人体带来的不利影响。锌制剂主要用于治疗轮状病毒性腹泻，目前常用锌制剂包括葡萄糖酸锌、葡萄糖锌钙、甘草锌，以及锌硒制剂。临床上常配合其他药物共同使用，单独应用较少，主要从调节消化酶、肠道屏障、免疫，影响肠道通透性，调节肠上皮细胞功能和电解质平衡等方面来治疗腹泻。锌制剂不仅用于治疗各种类型的腹泻，也对腹泻的预防有效。锌与腹泻两者之间相互影响，其关系主要涵盖以下几个方面。

3.1 腹泻对锌水平的影响

腹泻患儿的血清锌敏感度高，体内免疫球蛋白水平、血清锌和发锌水平均低于同龄正常儿童[26]。患感染性腹泻儿童血液中的T淋巴细胞亚群较正常儿童低，给予补锌治疗后，T细胞亚群值较对照组变化明显，表明补锌可促进T淋巴细胞亚群值趋于正常，而T细胞参与人体的细胞免疫，所致清除体内病原，利于腹泻康复[27]。各种原因所致腹泻均会引起消化功能减弱，锌吸收不良、排出增多，从而导致血清锌元素水平的下降[28]。慢性及迁延性腹泻者的肠黏膜长期受致病因素刺激，肠道免疫系统处于过度刺激状态，肠道内部发生结构改变，通透性增强，炎症状态加剧，引发包括锌在内的物质吸收不良致使机体营养匮乏，而营养不良状态又影响了肠道细胞的正常生长，形成恶性循环[4]。

3.2 锌对肠道结构方面的屏障作用

锌间接参与调节细胞的生长、分化等过程，对于维持细胞膜及细胞结构稳定性有一定作用，缺锌情况下无法进行细胞增殖[29]。肠道功能的正常发挥离不开肠道屏障，肠道屏障可阻止病原经肠道侵袭人体。其中肠道的机械屏障需要锌参与，锌以细胞间的紧密连接方式来加强肠道屏障，降低细胞通透性。锌稳态失衡影响肠上皮细胞，可致肠道屏障破坏，进而影响肠道菌群；缺锌会引起肠上皮细胞功能障碍引发腹泻。补锌可使肠道上皮细胞的凋亡减少、增殖增加[30]，维持肠道完整性，调节肠道菌群，减少腹泻发生，改善免疫；同时防止肠道细菌转移至淋巴结从而减少了细菌及其代谢产物进入体循环而诱发身体其他部位感染[16]。Purnasari等[31]通过大鼠实验发现，锌可以增加肠黏膜厚度、绒毛高度，改善大鼠营养水平，增加下颌下腺中颗粒曲管细胞数量，而该细胞中含有的活性肽可促进上皮细胞有丝分裂、细胞增殖，可作用于小肠黏膜，调节其运动、分泌及局部血液循环等[32]。

3.3 锌对肠道免疫的作用

锌通过调节肠道lgA分泌而改善免疫[12]。营养不良、疾病等原因导致身体缺锌均会使促炎细胞因子水平增加，降低机体的免疫能力使感染风险增加。锌离子参与调节免疫细胞内信号通路，缺锌会使免疫系统传导信号受限，产生细胞因子受到影响。锌缺乏引起淋巴细胞不足。自然杀伤细胞活性下降、单核细胞毒性增加，并对中性粒细胞、T细胞和B细胞的成熟及功能发挥产生不利影响，影响机体清除病原的能力[33-34]。

3.4 锌对消化酶的影响

人体200种酶的合成需要锌参与，锌可作用于80多种酶的活化，锌对人体的重要性在于它在酶代谢过程中的作用，人体内多种酶的辅因子均有锌，锌参与构成部分酶的结构、使酶活化，调节各器官系统功能。酶活性受到锌影响，体内锌含量不足，则消化相关的酶活性降低，胃肠吸收障碍[35]。大鼠锌缺乏使食欲减退及体质量下降，影响空肠黏膜刷状缘肽酶活性下降而使消化道消化吸收蛋白质的能力减弱[36]。浙江大学的一项大鼠实验中，将处于生长期的大鼠分别予低锌、足量锌、高锌喂养，各组比较发现低锌组体质量增加及摄食量均较少。在酶活性方面：乳糖酶、蔗糖酶、脂肪酶活性不受锌水平的影响，麦芽糖酶活性与锌水平有一定关系。缺锌对蛋白酶、淀粉酶活性有抑制作用，蛋白酶和淀粉酶用于消化蛋白质和碳水化合物，二者作为身体必需的营养物质，其消化吸收不足则影响身体能量供应和生长发育[37]。

适量补充锌对肠道微生物具有保护作用，从而维持正常肠道菌群的作用。然而，膳食中过量补充锌会显著增加了艰难梭菌毒素水平，加重梭状芽孢杆菌感染，促进病原菌的生长繁殖，并使其活性增强、致病力增加，超过宿主蛋白的锌结合能力，破坏机体的免疫机制，从而引发疾病；此外，锌金属味较重、口感欠佳，口服时易发生呕吐；因此临床上应尽可能满足锌的治疗需求又不产生不良反应。研究发现，儿童日需2～5 mg的膳食补充剂量，对于6个月龄以上的腹泻者相较于20 mg的治疗剂量，5或10 mg剂量更佳，同样可达到治疗效果并降低的呕吐不良反应的发生率[38]。故临床上应严格控制锌制剂的应用剂量、选择合适的剂型，来减少对机体产生负面影响。