葶苈大枣泻肺汤治疗心力衰竭的理论与应用研究探讨*

张 宁，王新陆，王永霞

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

心力衰竭(简称心衰)是由各种疾病导致心脏结构或功能异常出现心室充盈和(或)射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，组织、器官血液灌注不足为临床表现的一组综合征，是心血管疾病的终末期表现和最主要的死亡原因，是心血管领域的两大挑战之一，也是世界性公共卫生难题[1]。在我国，心衰患病率呈持续升高趋势[2]。随着年龄的增长，心衰患病率迅速增加，80岁以上人群的患病率高达20%以上[3]。葶苈大枣泻肺汤出自《金匮要略》，被广泛用于心衰的治疗，疗效确切。本文就葶苈大枣泻肺汤的组方、临床疗效、组分药理及作用机制等方面，深入探讨该方治疗心衰的理论与应用，为探讨其干预心衰的作用机制、拓宽治疗心衰的路径等提供新思路。

1 理论探讨

心衰的临床表现包括体液潴留，乏力，呼吸困难如端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难等。中医学认为，心衰的发生多由外邪入侵、先天不足、情志所伤、饮食偏嗜、年老体衰等因素所致，久之影响及心，心气衰弱，血气不行， 瘀水互结， 损及心阴、心阳，气血衰败， 发展为心衰之病[4]。

葶苈大枣泻肺汤出自张仲景《金匮要略》，其中有“支饮不得息，葶苈大枣泻肺汤主之”“肺痈，喘不得卧，葶苈大枣泻肺汤主之”的记载。方中包含葶苈子五钱、大枣五钱(原文：葶苈子熬令色黄，捣丸如弹子大，大枣十二枚)，起泻肺行水、下气平喘之功效，治疗痰水壅实之咳喘胸满。心衰属中医学“支饮”范畴，其临床表现与支饮中的呼吸困难、体液潴留引起的水肿症状一致。《金匮要略》曰：“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿，谓之支饮。”气为血之帅，心气衰竭，血行无以推动，循环迟滞，即西医学中的血液循环受阻，发为肢体水肿；血行缓慢，水停于心肺，气机上逆而咳喘短气，端坐呼吸。

葶苈子最早记录于《神农本草经》，其味辛、苦，归肺、膀胱经，有泻肺降气、祛痰平喘、利水消肿之功效。《神农本草经》[5]言葶苈子有“主症瘕积聚，结气，饮食，寒热，破坚逐邪，通利水道”之功效。《本草求真》[6]云其“辛苦大寒，性急不减硝黄。大泻肺中水气，膹急下行膀胱。故凡积聚症结，伏留热气，水肿痰壅，嗽喘，经闭、便塞至极等证，诸证皆就水气停肺而言，无不当用此调……”葶苈子苦泻辛散，通调水道，引水下行，专泻肺之实而下气定喘，尤泻肺中水饮及痰水，利水使其下走膀胱，使积聚之水从膀胱出，可治肺壅上气、咳嗽喘急、胸腹水肿等。大枣甘温，归脾、胃、心经，益气养血，与苦寒性猛之葶苈子同用，既可缓葶苈子峻烈之性，又可固护胃气，使积聚之实去而不伤正，如《千金方衍义》曰：“葶苈破水泻肺，大枣护脾通津，乃泻肺而不伤脾之法，保全母气以为向后复长肺叶之根本。”

2 临床疗效研究

葶苈大枣泻肺汤加减能改善心衰患者心功能分级和血气水平[7]，降低患者的C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6及微量尿白蛋白水平[8]。王琳[9]、陈曦[10]研究表明，葶苈大枣泻肺汤加减可降低心衰患者的脑钠肽(BNP)水平，改善患者的长期预后，提高临床疗效及患者的生活质量。

2.1 慢性心力衰竭

葶苈大枣泻肺汤联合其他中药或西药在治疗寒、痰、气虚、血瘀、水停之心衰有显著疗效。葶苈大枣泻肺汤在缩短住院时间、提高运动耐力、改善预后、减少复发、增强临床疗效、减轻西药副反应等方面疗效确切。

葶苈大枣泻肺汤联合其他中药在慢性心力衰竭疗效改善方面优于西药组。李永刚等[11]观察小青龙汤合葶苈大枣泻肺汤治疗慢性心力衰竭寒痰阻肺证，发现服用小青龙汤合葶苈大枣泻肺汤后，患者的心悸、咳喘、尿少、浮肿、咳痰症状评分及左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径低于常规西医治疗组，射血分数高于西医治疗组，提示小青龙汤合葶苈大枣泻肺汤可有效改善慢性心力衰竭寒痰阻肺证患者的心脏功能。张洁等[12]用补阳还五汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗慢性心功能不全气虚血瘀饮停证，治疗1周后发现，患者的血清BNP含量、中医证候积分低于单纯西医治疗组，且BNP的下降幅度较大，认为葶苈大枣泻肺汤加减可以促进心衰患者心肌损伤修复，提高其生活质量。赵巧雅等[13]观察参蛭通心胶囊合葶苈大枣泻肺汤治疗气虚血瘀、阳虚水泛型心衰，发现中医证候积分、左心射血分数(LVEF)、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、6 min步行试验、心功能分级等各项指标均明显优于西医组。

葶苈大枣泻肺汤联合西药治疗心衰效果优于单纯西药治疗组。加味葶苈大枣泻肺汤是在葶苈大枣泻肺汤的基础上增加炙麻黄、半夏、瓜蒌3味中药。石青等[14]观察患者在西药治疗基础上服用加味葶苈大枣泻肺汤治疗痰浊阻肺型心衰的临床疗效，发现服用加味葶苈大枣泻肺汤组的治愈率及咯痰、腹胀、腹水、颈静脉怒张改善明显，优于单纯西医治疗组，且患者的PaO2、PaCO2指标均较西医组有明显改善。王晓等[15]运用苓桂术甘汤合葶苈大枣泻肺汤联合常规西药治疗痰饮阻肺型心衰，结果显示，加服中药组可降低患者BNP水平，增强左心室射血能力，明显缓解慢性心衰患者的临床症状。陈跃飞等[16]在西医治疗基础上予加味葶苈大枣桑白皮汤治疗心衰血瘀水停证，结果显示，加服加味葶苈大枣桑白皮汤能够提高心衰的近期治愈率及总有效率，降低肺动脉平均压，缩小左心室舒张末期内径，提高射血分数(EF)和心搏出量(FV)值，改善血流动力学指标，增强心脏收缩功能，改善患者右心衰竭及全心衰竭的症状体征。对慢性心力衰竭阳虚水泛证患者进行辨证论治，在西医常规治疗基础上配合真武汤合葶苈大枣泻肺汤治疗，可提高中医证候疗效、LVEF水平，并降低NT-proBNP水平，改善患者的心脏功能及临床症状，提高生活质量[17]。

2.2 急性心衰

CA125在一定程度上可反映心衰的严重程度及预后。张和针等[18]研究真武汤合葶苈大枣泻肺汤颗粒治疗阳虚水泛型急性心衰的临床疗效，治疗1周后，患者的CA125、NT-proBNP指标均较治疗前显著降低，LVEF水平较前明显升高，有效率及心功能优于西医治疗组，且不良反应率较低，提示真武汤合葶苈大枣泻肺汤可以降低CA125的表达，能有效改善阳虚水泛型急性心衰患者的心功能及临床症状，不良反应少，安全性高。陈金秋等[19]观察真武汤合葶苈大枣泻肺汤辅助治疗阳虚水泛型急性左心衰的临床疗效，并运用《明尼苏达心力衰竭生活质量调查表》对患者的生活质量进行随访评价，研究调查发现真武汤合葶苈大枣泻肺汤组的有效率及生活质量评分均高于西医治疗组，表明真武汤合葶苈大枣泻肺汤可提高急性心衰患者的临床疗效及生活质量。

2.3 肺源性心脏病

肺源性心脏病(简称肺心病)是由支气管—肺组织或肺动脉血管病变导致肺动脉高压所引起的心脏病，经久不愈，反复发作，最终导致心衰。张志辉等[20]应用葶苈大枣泻肺汤治疗肺心病急性发作期，发现服用葶苈大枣泻肺汤的患者的血气分析、血液流变学指标，以及水肿、气促等临床症状均优于西医治疗组，且未发现明显的毒副反应。王昆[21]应用葶苈大枣泻肺汤合三子养亲汤治疗肺心病，发现较单纯西医常规治疗组，中医组患者各项临床症状改善时间更短，且患者PaO2及PaCO2值改善较为明显。可见，葶苈大枣泻肺汤合三子养亲汤治疗肺心病，能较快改善患者的各项临床症状，缩短治疗进程。

3 葶苈大枣泻肺汤组分治疗心衰的作用机制探索

目前，广大医家对葶苈子的研究较多。现代药理学表明，葶苈子具有强心、利尿、拮抗肾素-血管紧张素系统 (RAS) 、抑制心室重构等作用，其作用机制可能与抑制肾小管对Na+、Cl-和水的重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出相关[22]。有研究报道,葶苈子水提取物能增加犬的左心室心肌收缩性和泵血功能，增加冠脉流量，且对心率、动静脉氧分压及动静脉氧溶解度无明显影响，说明葶苈子水提物具有明显强心和增加冠脉血流量作用，且不增加心肌耗氧量[23]。

高分辨质谱技术是临床鉴定分析化合物的常用方法。有研究[24]基于高分辨质谱技术，从网络药理学角度分析葶苈大枣泻肺汤的作用机制，验证分析得到18种成分，如山柰酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、异鼠李素-7-O-β-龙胆双糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等，其水解产物可对心衰产生一定的治疗作用；槲皮素不仅可以作用于巨噬细胞，减少炎症相关基因的表达，而且可以通过减少氧化应激及脂质过氧化反应，调节RAAS系统，抑制MAPK 信号通路的激活，抑制心肌纤维化，从而达到保护心脏的作用[25-26]，还可以改善心肌损伤，改善内皮细胞及心脏功能[27-28]；山柰酚具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、保护细胞内皮的作用，且可抗心肌细胞肥大、间质纤维化及抗心肌细胞凋亡[29-31]；异鼠李素可保护血管内皮，抗动脉粥样硬化，抗心肌缺血及抑制心肌纤维化[32]。

4 作用机制探索

葶苈大枣泻肺汤是中医治疗心衰的经典方剂，临床运用灵活且疗效明确，但目前其泻肺行水、下气平喘作用的机制仍不明确。近年来，研究人员基于网络药理学探索葶苈大枣泻肺汤干预心衰的机制，发现其干预心衰的多成分、多靶点、多通路等特点[33]。网络药理学研究结果显示，葶苈大枣泻肺汤抗心衰的机制主要涉及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、低氧诱导因子-1(HIF-1)、丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、晚期糖基化终末产物-糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)等信号通路[24，33-34]。

MAPK信号通路[24]是从细胞表面传导至细胞核内部的重要传递者，其异常激活与心肌肥厚等多种心脏疾病相关。MAPK通路中的p38 MAPK信号通道是引起众多心肌纤维化因素的共同通路，与心室重构关系极为密切，可诱导心肌蛋白合成，切断p38 MAPK通路，抑制心肌肥大和增厚，改善心脏功能[24]。南葶苈子提取液可减轻心肌缺血/再灌注大鼠心肌自噬，保护心肌，减少损伤[35]。

HIF-1[36]是普遍存在于哺乳动物细胞内维持机体氧稳态的重要转录因子，在心衰情况下可被激活，可调节血氧利用、血管生成及组织重塑等过程[37]，在负荷诱导的心肌肥厚的形成和重构中发挥关键作用[38]。葶苈大枣泻肺汤加减可下调HIF-1α的表达[39]，改善心室重构，从而改善心衰患者的临床症状。

Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能调节细胞生长、增殖、凋亡等一系列生物反应[40]，可通过调控炎症细胞活化，加强表达促心机细胞重构及纤维化，从而加重心衰病情[41]。mTOR是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，抑制mTOR信号通路，提高自噬水平，可减缓心肌肥厚进程，缩小心肌梗死面积，延缓心衰进展，改善心脏功能[42]。杨明等[43]研究南葶苈子水提液对心衰大鼠心室重构的影响，发现南葶苈子水提液组的Akt及mTOR蛋白表达上调，凋亡蛋白caspases-3表达下调，说明其可通过Akt及mTOR通路抑制心肌细胞凋亡，改善心衰大鼠的心室重构。KEGG通路富集结果提示，葶苈大枣泻肺汤治疗心衰与糖基化终产物及其受体(AGE-RAGE)通路有关[33]，AGE-RAGE可促进炎性反应，增厚血管壁，引起管腔狭窄，使血管弹性下降，且可促进血管收缩和血管局部血栓的形成[44]。

5 小 结

心室重塑是心衰发生及发展的基本病理机制。交感神经的过度兴奋、神经内分泌系统的过度激活及炎症所导致的心肌损伤与坏死等均可加重心肌损伤，并使心功能恶化，加速心室重塑的进程[45]。上述研究结果显示，葶苈大枣泻肺汤可通过调控炎症因子表达、调节能量代谢、抑制细胞凋亡等途径来抑制心衰的心室重构进程。

本虚标实、虚实夹杂共同为病是心衰的中医证候特征。前期文献挖掘表明，心衰的标实以水、瘀多见，葶苈大枣泻肺汤加减的临床相关运用可以标本兼治，治疗本虚标实之心衰临证疗效良好。心衰病机复杂，证候多样，病情多变，葶苈大枣泻肺汤治疗心衰的作用靶点及干预机制是否与证候相关仍需进一步探索，且目前研究发现的干预心衰通路尚未得到证实，但其多通路共同干预的特点及各通路间的联合作用，为我们探索其作用机制提供了思路。

中药治疗心衰具有多成分、多靶点、多途径的特点，葶苈大枣泻肺汤可以通过多靶点、多信号通路来发挥抗心衰的作用。从多通路及通路间的联合作用角度出发，通过网络药理学与代谢组学技术，开展动物与临床试验，深度研究不同证候下葶苈大枣泻肺汤干预心衰的作用靶点及机制，不仅是对心衰的深入认知，还为葶苈大枣泻肺汤乃至经方、复方等中药方剂精准治疗疾病提供了更加充分的理论与临床依据。