参苓白术散辅助FOLFOX6化疗治疗中晚期结直肠癌临床观察

付宜拥，闫海良，高龙潭

河南省新郑市中医院 河南新郑 451100

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是临床常见恶性肿瘤，具有较高的发病率、病死率[1]。据相关数据统计，CRC约占恶性肿瘤的10%～20%，且每年约有69.4万CRC患者病死[2]。由于CRC早期无明显症状，多数患者确诊已为中晚期，错失手术根治时机，多以化疗为主，能有效抑制肿瘤增长，但化疗毒副作用明显，影响患者生存质量恢复。中医注重辨证施治，其认为CRC以脾肾亏虚、正气不足为本病之本；湿热、痰毒、瘀血为病之标，且多为脾虚湿盛证，应以健脾益气、祛湿解毒为主要原则[3]。参苓白术散是《太平惠民和剂局方》中的经方，本研究结合患者病情随症加减，旨在为CRC化疗患者减毒增效，并首次尝试从miRNA变化方面探究其作用机制，取得显著效果。现报告如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 ①西医诊断标准 参照中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）[4]的有关内容拟定。②中医诊断标准 参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[5]。

1.2 纳入标准 ①均经病理活检、肠镜检查确诊为CRC；②卡氏评分（KPS）＞60分，身体素质良好，可耐受化疗； ③病灶可测量；④生存期＞3个月；⑤临床资料完整。

1.3 排除标准 ①合并其他恶性肿瘤；②严重脏器功能损伤患者； ③对本研究药物过敏者；④出现肠穿孔、肠梗阻等并发症；⑤出现远处转移者；⑥严重精神疾病或视听说功能障碍导致无法进行生存质量及症状评估者。

2 一般资料

回顾性选取2017年6月—2019年8月我院中晚期CRC患者81例，按治疗方案不同分观察组（n=44）、对照组（n=37）。观察组女20例，男 24例；年龄45～69岁，平均（56.93±4.37）岁；肿瘤部位：升结肠15例，降结肠21例，横结肠8例；临床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例。对照组女17例，男20例；年龄47～70岁，平均（58.01±4.02）岁；肿瘤部位：升结肠12例，降结肠18例，横结肠7例；临床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期19例。2组性别、年龄、肿瘤部位、临床分期对比均无统计学意义，具有可比性，且本研究经医院伦理委员会审核批准通过。

3 治疗方法

对照组予以FOLFOX6化疗。药物：亚叶酸钙：静脉滴注，200mg/m2，第1 d；5-氟尿嘧啶静脉推注400 mg/m2，第 1 d，2400 mg/m2，静脉滴注（46 h）；奥沙利铂：静脉滴注3 h，100mg/m2，第1 d。化疗期间采用营养支持、保肝、止吐、抑酸、护胃等辅助治疗。观察组在对照组基础上予以参苓白术散（承德天原药业有限公司，国药准字Z13020560）辅助治疗，温水冲服，6g/次，3次/d，自化疗日开始服用。2组治疗期间不使用其他抗癌药物，2周为1周期，持续治疗6个周期。

4 观察指标

4.1 客观缓解率（ORR）、毒副反应 疗效评估标准参照实体瘤治疗疗效[6]评价标准-RECIST进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。CR、PR计入ORR。参照WHO化疗毒副作用分级标准[7]对毒副程度进行评价。

4.2 治疗前后中医证候积分、生存质量 中医证候积分对恶心呕吐、神疲乏力、食少纳差、脘腹痞满、便溏5项进行评价，评分：无（0分）、轻度（2分）、中度（4分）、重度（6分）。采用KPS评分对生活质量进行评估，共100分，分值越高生存质量越高。

4.3 治疗前后血清miR-103和miR-107相对表达量 检测方法：采集患者晨起空腹静脉血5 ml，常温凝固，以3000r/min的转速离心10min（r=10cm），分离取上层血清。总RNA采用miRNA提取试剂盒提取，加入20 μlDEPC处理水溶解，RNA吸光度比值利用紫外分光光度计测量（比值为1.8～2.2的标本符合要求），储存于－80℃冰箱中待用。以miRcute miRNA cDNA反转录试剂盒将提取的RNA反转录成单链cDNA，采用PCR技术测定，以2-△△CT法分析基因相对表达量。珠海丽珠生物科技有限公司提供本实验试剂盒。

5 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件对数据进行处理，计数资料以n（%）表示，2组间比较采用χ2检验；计量资料经K-S检验符合正态分布，以（）表示，2组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 2组患者ORR比较

观察组ORR 45.45%与对照组43.24%比较差异无统计学意义（χ2=0.040，P=0.842）。见表 1。

表1 2组ORR比较

2 2组患者治疗前后中医证候积分、KPS评分比较

治疗后，2组中医证候积分低于治疗前（t=11.441、7.656，P=0.000、0.000），KPS 评分高于治疗前，差异有统计学意义（t=8.614、4.576，P=0.000、0.000）且观察组中医证候积分较对照组低，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（t=6.762、4.790，P=0.000、0.000）。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候积分、KPS评分比较（）

表2 2组治疗前后中医证候积分、KPS评分比较（）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.01；与对照组治疗后比较，*P＜0.01。

组别 例数 中医证候积分 KPS评分观察组 治疗前 44 20.75±4.86 73.62±4.75治疗后 44 11.05±2.83△* 82.67±5.10△*对照组 治疗前 37 22.01±4.19 72.13±5.02治疗后 37 15.48±3.06△ 77.36±4.81△

3 2组患者治疗前后血清miR-103和miR-107相对表达量比较

治疗后2组血清miR-103和miR-107相对表达量低于治疗前，差异有统计学意义（t=19.861、19.424、14.225、13.650，P=0.000、0.0000.000、0.000），但 组 间比较差异无统计学意义（t=0.712、0.193，P=0.479、0.848）。见表 3。

表3 2组患者治疗前后血清miR-103和miR-107相对表达量比较（）

表3 2组患者治疗前后血清miR-103和miR-107相对表达量比较（）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.01。

组别 例数 miR-103 miR-107观察组 治疗前 44 3.93±0.48 4.11±0.49治疗后 44 2.16±0.45△ 2.46±0.50△对照组 治疗前 37 3.79±0.51 3.98±0.52治疗后 37 2.23±0.43△ 2.48±0.42△

4 2组患者治疗前后毒副反应比较

2组化疗的毒副反应均以Ⅰ级、Ⅱ级为主，患者均可耐受，未影响继续治疗。观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、腹痛腹泻发生率低于对照组，差异有统计 学 意 义（χ2=11.145、8.103、3.980，P=0.008、0.004、0.046），见表 4。

表4 2组患者治疗前后毒副反应比较

讨 论

FOLFOX6化疗是现阶段治疗中晚期CRC的主要手段，具有强效抗肿瘤作用，但长期使用会产生毒副作用，部分患者耐药性增强，影响治疗治疗效果。如何提高患者化疗耐受性，改善其生存质量成为临床研究的重点。中医将CRC归于“下痢”“脏毒”“肠蕈”“积聚”等范畴，主要由肠络瘀滞、毒邪蕴结、肝气犯脾、脾失健运导致，治则化湿解毒、扶正祛邪、健脾益气[8]。参苓白术散中人参大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津安神，茯苓可健脾宁心、渗湿利水，炒白术健脾除湿、益气和中，薏苡仁健脾渗湿，山药补肾气、健脾胃，炒扁豆健脾益胃、利水消肿，砂仁行气健胃、化湿止呕，桔梗宜肺通气、祛痰止咳、消肿排脓，甘草性平味甘，可调和诸药。诸药合用消补兼施，益气健脾、解毒抗癌。本研究结果显示，观察组ORR与对照组无明显差异，观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、腹痛腹泻发生率低于对照组，治疗后KPS评分较对照组高（P＜0.05），与冯凯雯[9]研究结果相似，且在改善患者症状方面具有显著优势。现代药理证明，茯苓能降低胃酸，提高机体免疫，有抗癌作用；炒白术有解痉、抗氧化、抗癌作用，可调节胃肠功能，同时白术内酯具有较高的抗炎活性，利于减轻炎症反应[10]。参苓白术散联合常规化疗可进一步发挥抗肿瘤、抗疲劳及免疫调节作用，从而提高治疗效果。

血清miRNAs是与肿瘤发生、发展密切相关的生物标志物[11-13]。研究表明，miR-103、miR-107在CRC组织中呈高水平状态，二者可选择性抑制DAPK、KLF4等肿瘤转移抑制基因表达，增强癌细胞侵袭能力，可作为CRC筛查和病情监测的生物学指标[14-16]。本研究的创新之处在于，在既往研究基础上还对患者血清miR-107和miR-103相对水平进行检测分析，发现2组血清miR-103和miR-107相对表达量低于治疗前（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义。提示参苓白术散虽然提高肿瘤组织对化疗药物的敏感度，增强患者耐受性，但在抑制miR-103、miR-107表达方面无明显优势。

综上可知，参苓白术散辅助FOLFOX6化疗治疗中晚期CRC具有减少毒副反应的作用，可减轻患者症状，改善生存质量，但其增效、抗肿瘤作用不明显。