刘健中医药治疗皮肌炎用药规律数据挖掘研究*

鲍丙溪，刘健，2，黄旦，张颖，龙琰，孙广瀚，孙艳秋

1 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230038

2 安徽省名中医刘健工作室 安徽合肥 230031

皮肌炎（Dermatomyositis，DM）的病因不详，且治疗效果较差，是自身免疫性疾病的一种，其特征是横纹肌受累、炎性细胞浸润、肌纤维变性和坏死、皮肤病变为临床特征[1]。还有典型的皮肤症状也是皮肌炎特点之一，包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病变等。皮肌炎的病程主要呈慢性渐进性，当累及多系统时预后不良[2]，大多数病情反复发展[3]。

刘健教授主持承担承担了国家科技部中医药现代化重大科技研发项目、国家自然科学基金项目、安徽省对外科技合作项目等国家级、省部级科研课题27项，主编出版《雷公藤治疗风湿病研究》、《系统生物学在中医风湿病中的应用实践》、《刘健学术集萃》等学术专著30部；在Immunity Inflammation and Disease、Phytotherapy Research、中国中药杂志、中国中西医结合杂志等发表学术论文数百篇。刘健教授认为素体阳盛或阴虚之体，热与湿合，或外感风寒湿邪，蕴久不愈，寒湿化为湿热，或外感风湿热邪入侵机体，循经入络，湿热熏蒸经络，气 血运行不畅，湿热瘀阻，成痹成痿。大凡热邪多易灼伤肺脏，肺主皮毛，肺热叶焦，以致出现皮肤红斑、发 热等。湿热困脾，脾主肌肉，可见肌肉疼痛、四肢酸软、乏力、纳呆等表现。皮肌炎后期湿热之邪浸淫，营运失常，气滞血瘀、肝肾阴虚，筋经、肌肉失润而弛纵不收，易成痿证；素体脾胃虚弱，或湿困脾虚，气血生化乏源，脏腑、经络、筋骨失养，关节不利，可致肢体痿弱不用。刘健教授从新安医家治痹思想的基础上提出了“从脾论治”治疗风湿性疾病，利用数据挖掘技术，探究刘健教授治疗皮肌炎的用药规律，为临床治疗皮肌炎提供更清晰的思路。

资料与方法

1 研究对象

选取2012年6月—2019年12月在安徽中医药大学风湿免疫科住院的皮肌炎患者，共32例，其中男8例，女24例，年龄37～88岁。共涉及中药177味，处方211个。

2 诊断标准

1975年Bohan与Peter制定的皮肌炎诊断标准[4]。

3 数据处理

通过我院自主研发SQL系统调取数据，经过规范化处理后进行分析，选取的实验室指标有：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、补体 C3、补体 C4、超敏C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、同型半胱氨酸（Hcy）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、α1酸性糖蛋白（α1-AGP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）；涉及药性有：寒、热、温、凉、平；涉及药味有：酸、苦、甘、辛、咸、淡；涉及归经有：脾、肺、肝、肾、心、胃、大肠、小肠、胆、胆、心包、膀胱经。

4 复杂网络图

处方配伍是一个复杂的系统，复杂网络是研究复杂系统的有效方法之一[5]。

5 聚类分析

用SPSS 22.0对使用频数较高的前20味药物进行聚类分析，即系统聚类法。通过聚类分析把数据中相似程度大的数据归为一类，把相互疏远的归为不同的一类，从而寻找出刘健教授治疗皮肌炎的临床组方用药规律[6]。其公式为

6 关联规则分析

治疗中药“有”取值定为T，“无”取值定为 F。使用SPSS Clementine 11.1对使用频率排名前20味中药进行药物关联规则分析，关联规则的最小支持度设置为50%，最小置信度设置为80%，通过关联规则分析，找出治疗pSS方剂中有关联度较大的药对，即刘健教授治疗pSS常用药物配伍。计算公式如下[7]：

关联规则具有这样的形式，其中LHS和RHS是项目集，每当LHS集发生时，都可能发生RHS集。在关联规则挖掘中，两个参数（支持度和置信度）是必不可少的。支撑有形式，揭示了A和B同时发生的概率。置信度有这样的形式，它揭示了在A前提下B的条件概率。

结 果

1 药物的性味归经

研究共涉及211份中药处方177味中药，基于中医性味归经理论进行统计。基于药性阐述中药出现频率，根据出现频率寒性药、温性药和平性药出现最为频繁，根据使用频率平性药、温性药和寒性药使用最为频繁。见表1。

表1 中药药性统计

基于药味理论，在出现频率和使用频率两个方面，味甘药、味苦药、味辛药运用最为频繁。见表2。

表2 中药药味统计

基于药物归经，根据出现频率，肝经药物最常出现（93味），而肝经、脾（胃）经、肾经药物最常被使用（使用频率 ＞ 98%）。见表 3。

表3 中药归经统计

2 中药使用频率及功效

处方中最常出现的5种功效的药物，根据出现的频率，清热解毒药出现最为频繁（出现频率45.76%），根据使用频率，清热解毒药、活血化瘀药、健脾除湿药使用最为频繁（使用频率 ＞ 90%）。见表4。

表4 中药功效统计

共177味中药，211张处方纳入研究，以下20味中药使用最为频繁，其中茯苓、薏苡仁、山药为使用频率前三的中药，见表5。

表5 前20味中药处方统计

3 核心处方复杂网络图

根据核心处方复杂网络图分析得知核心药物为：茯苓、薏苡仁、山药、陈皮、徐长卿、白鲜皮、豨签草、丹参、红花、桃仁、郁金、鸡血藤、蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁、甘草、白术、当归，见图1。

图1 核心处方复杂网络图

4 药物聚类分析

通过聚类分析可将常用药分为四类；桃仁、红花、茯苓、薏苡仁、山药为1类，陈皮、炒白术为1类、丹参、白鲜皮、徐长卿、牡丹皮、豨签草、紫花地丁为1类、当归、鸡血藤、郁金、蒲公英、白花蛇舌草、知母为1类，聚类结果见表6，聚类分析图见图2。

图2 聚类分析

表6 聚类分析结果

5 中药间关联规则分析

药对是指两种药物搭配使用以增强疗效或降低毒副作用。为了进一步研究中药处方中药对的使用，使用关联规则分析处方中药物的搭配关系，关联规则最小置信度设为80%，最小支持度设为50%。支持度最高的3组药对分别为茯苓与薏苡仁（支持度82.759%）、山药与薏苡仁（支持度65.517%）、山药与茯苓（置信度65.517%）。见表7。

表7 药物间关联规则

6 治疗前后指标比较

32例患者通过辨证论治，治疗后补体C4、ESR、TC（P＜0.01）、hs-CRP、HDL-C 均有所下降，差异具有统计学意义，见表8（P＜0.05）。

表8 治疗前后指标比较

7 中药与实验室指标间关联规则

7.1 单味中药与实验室指标 通过药物与实验室指标相互关联得出Hcy的下降与茯苓、薏苡仁、山药相关联，CRP的下降与丹参、山药、蒲公英、薏苡仁相关联，ESR的下降与薏苡仁相关联，补体C4的下降与丹参相关联，见表9。

表9 单味中药与实验室指标间关联规则

7.2 药对与实验室指标 Hcy、ESR的下降与薏苡仁&茯苓配伍相关联，CRP、补体C3的下降与丹参&薏苡仁配伍相关联，CRP的下降与丹参&薏苡仁配伍相关联，见表10。

表10 药对与实验室指标间关联规则

讨 论

皮肌炎属于中医“肌痹”的范畴，在《素问·痹论》：“以至阴遇此者为肌痹，以秋遇此者为皮痹……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。所谓痹者，各已其时，重感于风寒湿之气也”。《诸病源候论》：“面及身体皮肉变赤，与肉色不同，或如手大，或如钱大，亦不痒痛，谓之赤疵。”该描述与肌痹发作时出现的皮损非常相近[8]。刘健教授认为肌痹由于外感六淫邪气，痹阻肌肉腠理；内因正气不足、气血亏虚，不能濡润荣养，最终导致病邪侵袭脉络，肌肉腠理不通不荣，故发为肌痹。

中医认为本病不外乎肝肾肺胃四经之病，若肾精不足，髓海空虚，筋骨、肌肉失养，而致本病；肺主一身之气，肺虚则高原化绝，不能濡养筋骨，故手足痿弱不用；脾主四肢、肌肉，脾虚不能为胃行其津液，气血生化不足，四肢、肌肉缺乏水谷精微的濡养，故痿废不用。由于患者素体虚弱，随着季节、区域的不同，风、寒、暑、湿、燥、火单独或兼夹数邪乘虚而入肤腠脉络之间，肌肉酸痛无力，湿热熏蒸，皮肤见紫红斑疹。标实郁而化热生痰瘀，为皮肌炎的致病因素，痰瘀互生互结，郁久化热生毒，变生他证。凝结于肌肉络脉，则肌肉肿胀、酸痛、无力、萎缩；流窜筋络皮肤，可见皮疹、红斑、关节疼痛；阻于肺脏，宣降失常，则发咳喘、气短；阻于脾胃，则见腹胀、消瘦等[9]。治疗上，要标本兼顾，以益气养血、通经络、养荣生肌为主要大法。

根据数据挖掘的结果，从表1、2看出刘健教授在治疗皮肌炎患者时用药苦寒、甘温药同用，从药性理论可知，苦能泄能燥，泄有通泄和清泄的含义；甘能补能和能缓，有补益、和中、调和药性、缓急止痛的作用。从表5可看出，刘健教授治疗皮肌炎常用的前20味中药可分为五类，分别是健脾除湿药：茯苓、薏苡仁、山药、陈皮，祛风通络药：徐长卿、白鲜皮、豨签草，活血化瘀药：丹参、桃仁、红花、鸡血藤、郁金，清热解毒药：蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁，益气养血药：甘草、白术、当归。由此可看出刘健教授提出的“从脾论治”风湿病在治疗皮肌炎中起了重要的作用。根据关联规则，茯苓与Hcy的下降关联度较强，薏苡仁&茯苓配伍与Hcy、ESR的下降关联度较强。茯苓甘、淡、平，可健脾、利水渗湿，薏苡仁甘、淡、微寒，可健脾利湿除痹，两味药均是刘健教授治疗皮肌炎的核心药物之一。研究表明茯苓可以下调2（AQP2）mRNA和蛋白表达，降低尿液中AQP2的排泄，同时下调血浆中精氨酸加压素水平和加压素2型受体mRNA的表达，从而改善慢性心力衰竭大鼠尿潴留和心脏功能[10]。茯苓酸可通过下调诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2的表达，抑制NO和前列腺素E2的生成，从而发挥抗炎作用[11]。有研究利用胶原诱导性关节炎小鼠为模型， 研究薏苡仁酯的抗炎作用和调节免疫作用， 发现注射薏苡仁酯后， 小鼠关节炎指数较模型对照组低， 关节炎症状减轻， 同时发现薏苡仁酯能够提升模型小鼠外周血Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞水平[12]。

痰瘀内停是正虚邪毒引起的病理产物，寒湿、湿热、痰瘀是皮肌炎发生的重要因素。刘健教授坚持以健脾除湿、清热解毒、活血化瘀作为皮肌炎的基本治法，在临床上有着明显的疗效，为临床治疗皮肌炎提供借鉴。