皮肌炎皮疹与间质性肺病相关性的研究进展

鲁静浩 周行 刘超凡 朱鹭冰 李明

200032上海，复旦大学附属中山医院皮肤科

皮肌炎是一种常见的自身免疫性结缔组织病，主要累及皮肤和骨骼肌，也可累及内脏器官（如肺、心脏、胃肠道等）。典型皮肌炎同时有皮损和肌肉损害；临床无肌病性皮肌炎有超过6个月的持续特征性皮疹而无肌炎表现［1］。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是皮肌炎患者主要的死因之一，组织病理表现为弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化，临床表现为活动性呼吸困难［2］。ILD起病初期无特殊症状，难以识别，诊断主要靠高分辨率CT。ILD与皮肌炎患者的致残和致死高度相关［3］，尤其是急性或亚急性ILD，6个月生存率仅为40%～45%，若错过早期诊治时机，后期一旦出现呼吸衰竭，病情难以控制［4］。皮肌炎并发的ILD起病隐匿，预后不佳，而皮肌炎皮疹通过体检容易观察，故关注皮疹与ILD发病是否具有相关性逐渐成为临床研究热点。本文汇总分析皮肌炎各类皮疹与ILD相关性研究报道，寻找可能预测ILD发病的某些皮疹，及早排查和追踪ILD的发生。皮肌炎特征性皮疹包括双上眼睑水肿性紫红色斑片（Heliotrope征）、关节伸侧的Gottron丘疹/征［5］。较常见但非特异性皮疹包括颈前上胸V字区红斑（V字征）、皮肤异色病样疹（包括恶性红斑、披肩征）、甲皱襞毛细血管扩张、甲小皮增生及雷诺现象；少见的有皮肤溃疡、皮肤钙质沉着、技工手、掌红斑/丘疹、脂膜炎等［5］。由于亚洲皮肌炎患者伴ILD的发生率显著高于欧美皮肌炎患者［6］，下文除特别指明处，所有研究中的患者人群均来自亚洲。

一、皮肤溃疡

皮肤溃疡在皮肌炎的发生率约3%～19%，常分布在关节伸侧（尤其是手指、肘膝部）、甲皱襞、指腹及光暴露部位（前胸、耳轮等），伴疼痛［7］。其发生与很多因素相关，如血管病变、血管炎、表皮与真皮的炎症反应，或由搔抓引起的皮肤剥脱［8］。Cao等［9］报道92例皮肌炎患者，伴急性/亚急性ILD组26例中19例有Gottron丘疹/征上的皮肤溃疡，不伴急性/亚急性ILD组66例中仅2例有该皮疹（P＜0.001）。Ishigaki等［10］与Xu等［11］均报道皮肌炎患者中伴急性ILD组皮肤溃疡发生率高于不伴急性ILD组。在Nagashima等［12］报道的83例皮肌炎患者中，Gottron丘疹/征上有皮肤溃疡组的15例患者全并发ILD，无该皮疹组68例中45例伴ILD，但并未发现该皮疹与皮肌炎并发急性/亚急性ILD及其1年死亡率增高有相关性。Fiorentino等［13］研究77例美国皮肌炎患者，观察到抗黑素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性与ILD发病高度相关，抗MDA5抗体阳性组10例中8例有皮肤溃疡，阴性组67例中仅8例有该皮疹（P=0.0002）。Moghadam等［14］报道122例美国皮肌炎患者，其中抗MDA5抗体阳性组16例中6例有皮肤溃疡，阴性组106例中仅4例有该皮疹（P＜0.001）。鉴于抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者ILD尤其是急性ILD的发生率较高.综合上述研究可以认为，皮肤溃疡对于皮肌炎并发ILD有一定的预测性。

二、掌红斑/丘疹

迄今文献对皮肌炎的掌红斑/丘疹报道甚少。掌红斑/丘疹为发生于手掌及指间关节掌侧的疼痛性红斑、丘疹/结节，病理表现为血管壁纤维素样变性伴淋巴细胞浸润，血管及附属器周围多少不等的黏蛋白样物质沉积。Sasaki等［15］2007年报道1例、Koguchi⁃Yoshioka等［16］2017年报道3例具有掌红斑/丘疹的皮肌炎患者并发急性ILD，其中3例检测了抗MDA5抗体，均呈阳性。在Fiorentino等［13］研究的77例美国皮肌炎患者中7例具有掌红斑/丘疹，其中6例抗MDA5抗体呈阳性。Kameda等［17］报道75例皮肌炎/多发性肌炎，其中伴急性/亚急性ILD组22例中14例有掌红斑/丘疹，慢性/不伴ILD组53例中仅2例有该皮疹（P＜0.000 1）。故目前多认为掌红斑/丘疹可能是皮肌炎并发ILD（尤其是急性ILD）的高危因素。由于皮肌炎的皮疹多位于曝光部位，以往临床医生可能对手掌部皮疹的观察重视不够，低估了其发生率。

三、技工手

技工手多见于抗合成酶抗体综合征患者［2］，在皮肌炎患者中发病率低，分布于拇指尺侧、示指和中指桡侧及手掌部，呈过度角化、脱屑、粗糙裂隙［18］。Cen等［19］报道134例皮肌炎/多发性肌炎患者，伴ILD组83例中14例有技工手，不伴ILD组51例中仅1例有该皮疹（P＜0.05）。Ang等［20］报道101例美国皮肌炎患者，伴ILD组38例中28例有技工手，不伴ILD组63例中29例有技工手（P=0.01）。Fiorentino等［13］报道77例美国皮肌炎患者，抗MDA5抗体阳性组10例中6例有技工手，阴性组67例中仅9例有技工手（P=0.002 8）；Mori等［21］观察50例皮肌炎，有技工手的26例中22例并发ILD，无技工手的24例中12例并发ILD（P=0.001 5）。但Xu等［11］对40例皮肌炎、Chen等［22］对56例皮肌炎/多发性肌炎及Morganroth等［23］对美国37例皮肌炎的研究中，未发现技工手与ILD有显著相关性。总体上技工手对于并发ILD具有一定的预测价值。

四、双上眼睑水肿性紫红色斑片（Heliotrope征）

Heliotrope征在皮肌炎的发生率为40%～80%，表现为双上眼睑紫红色水肿性斑片，轻型表现为眼睑边缘轻度异色病样改变［24］。Wu等［25］报道230例皮肌炎患者，伴ILD组114例中52例有Heliotrope征，不伴ILD组116例中37例有该皮疹（P=0.033）。Cen等［19］报道134例皮肌炎/多发性肌炎患者，伴ILD组83例中37例有Heliotrope征，不伴ILD组51例中10例有该皮疹（P ＜ 0.05）。Kameda等［17］分析75例皮肌炎/多发性肌炎患者，伴急性/亚急性ILD组22例中15例有Heliotrope征，慢性/不伴ILD组53例中19例有该皮疹（P＜0.05）。上述研究提示，Heliotrope征与ILD可能呈一定相关性。但在Zhang等［26］纳入多项来自亚洲和欧美的临床研究共809例皮肌炎/多发性肌炎的Meta分析、Chen等［22］对56例皮肌炎/多发性肌炎、Ji等［27］对197例皮肌炎/多发性肌炎、Morganroth等［23］对37例美国皮肌炎及Sun等［28］对41例临床无肌病性皮肌炎的研究均发现，Heliotrope征与ILD无显著相关性。故Heliotrope征是否能作为皮肌炎并发ILD的预测因素仍不明确，需要更多的临床研究验证。

五、脂膜炎

脂膜炎是皮肌炎的罕见皮疹，多发于臀、股、腰、背、腹、上肢和腮部，表现为质硬的触痛性斑块和结节，愈后遗留脂肪萎缩。Labrador⁃Horrillo等［29］发现，在皮肌炎的诸多特异性与非特异性皮损中，仅脂膜炎与MDA5抗体阳性呈显著正相关，而MDA5抗体阳性在亚洲人群与急性ILD高度相关。Fiorentino等［13］的研究中，仅有的2例脂膜炎患者均为抗MDA5抗体阳性。我们近期报道9例以脂膜炎为皮肤表现的患者，7例并发ILD，其中具有脂肪膜囊性改变的3例患者全部有ILD［30］。但因皮肌炎患者的脂膜炎发生率低，尚缺乏大样本临床研究。

六、雷诺现象

雷诺现象在结缔组织病中较常见，在皮肌炎患者中发生率约10%～20%，表现为四肢遇冷或情绪紧张后肢端皮肤阵发性变白、变紫、变红，少数只出现变白、变紫，或变白、变红两相表现。阮晨曦等［31］报道83例皮肌炎患者，伴ILD组35例中7例、不伴ILD组48例中2例有雷诺现象（P=0.032）。魏群等［32］报道98例皮肌炎患者，伴ILD组42例中9例、不伴ILD组56例中3例有雷诺现象（P＜0.05）。而Xu等［11］对40例皮肌炎、Cen等［19］对134例皮肌炎/多发性肌炎及Zhang等［26］纳入亚洲和欧美共638例皮肌炎/多发性肌炎的Meta分析均未发现雷诺现象与并发ILD有显著相关性。

七、Gottron丘疹/征

Gottron丘疹/征在皮肌炎的发生率约70%，是对皮肌炎具有诊断意义的皮疹，表现为粟粒至绿豆大小暗紫红色多角形扁平丘疹或斑疹，多分布于手部掌指关节及近、远端指间关节的伸面，也可见于肘、膝、踝等关节伸面［33］。阮晨曦等［31］报道83例皮肌炎患者中，伴ILD组35例中12例、不伴ILD组48例中37例有Gottron丘疹/征（P=0.000）。在Wu等［25］报道230例皮肌炎患者，伴ILD组114例中22例、不伴ILD组116例中36例有Gottron丘疹/征（P=0.04）。魏群等［32］研究的98例皮肌炎患者中，伴ILD组42例中7例、不伴ILD组56例中21例有Gottron丘疹/征（P＜0.05），3项研究均得出Gottron丘疹/征是ILD发病的保护性因素。而在Zhang等［26］纳入809例皮肌炎/多发性肌炎的Meta分析、Morganroth等［23］对37例美国皮肌炎患者及Cen等［19］对134例皮肌炎/多发性肌炎的研究中，未发现Gottron丘疹/征与ILD的发生有显著相关性。此外，也有个别研究得出相反结果：王培珍等［34］报道87例皮肌炎患者，其中伴ILD组40例中14例有Gottron丘疹/征，不伴ILD组37例中仅2例有该皮疹（P＜0.01）。故对于Gottron丘疹/征与ILD之间是否真正存在关联，尚待更大样本的临床研究探索。

八、V字征和披肩征

V字征表现为颈前、上胸V字区红斑，披肩征表现为项、肩及上背部似“披肩”的红斑，两者均可呈皮肤异色病样改变［34］。Morganroth等［23］报道37例美国皮肌炎患者，V字征在伴ILD组的发生率低于不伴ILD组（P=0.047）。Sun等［28］研究的41例临床无肌病性皮肌炎患者中，急性/亚急性ILD组11例中3例、慢性ILD组14例中10例有V字征（P=0.07），V字征可能与ILD的发病呈负相关。Wu等［25］对230例皮肌炎及Morganroth等［23］对37例美国皮肌炎的研究中，未发现披肩征与ILD的发病有显著相关性。

九、甲周红斑/毛细血管扩张

皮肌炎的甲周红斑多由缺氧后毛细血管代偿性扩张所致，在甲皱毛细血管镜下可观察到毛细血管僵直扩张或扭曲粗大呈灌木丛样，常伴微血管梗塞及甲小皮增生［33］。Wu［25］对230例皮肌炎、Chen等［22］对56例皮肌炎/多发性肌炎及Morganroth等［23］对37例美国皮肌炎的研究中均未发现该皮疹与并发ILD有显著相关性。

目前的临床研究发现，皮肤溃疡、掌红斑/丘疹及技工手可能是ILD发病的独立预测因素，有助于及早监测、诊断和干预ILD的发生和进展。另外，研究发现，在具有上述三类皮疹的患者中，抗MDA5抗体的阳性率都显著升高。提示这些皮损和ILD的发生可能均由对MDA5的自身免疫反应所致，具体机制值得深入研究。由于皮肌炎患者的某些皮疹在近年才有逐渐被识别或公认，文献报道可能低估了这些皮疹的发生率，故本综述的结果可能存在一定偏倚。需更多大样本临床研究系统地分析皮肌炎皮疹与ILD发病的相关性。