临床药师参与一例阿片类药物中毒患者的镇痛方案分析

施 韡,肖建平,王 涛,杨辰宇

(1.福建中医药大学附属康复医院,福建 福州 350003; 2.福建省康复技术重点实验室,福建 福州 350003)

1 病例摘要

患者男性,56岁,以“右肝癌术后5月余”为主诉入院,此前服用过羟考酮缓释片 200mg q12h、塞来昔布胶囊 200mg q12h控制疼痛,疼痛控制尚可,偶有爆发痛。入院诊断为:1.肝结节型中-低分化混合型肝细胞癌;2.胆管细胞癌术后复发伴双肺、肝、骨多发转移(Ⅳ期)。入院第1天,患者诉上腹胀痛,右侧髋部酸痛、刺痛、麻木痛4月余,呈持续性,无放射至其他部位,活动、轻触后加重,24小时平均NRS评分为4分,医生给予羟考酮缓释片 200mg q12h、塞来昔布胶囊 200mg q12h并加用加巴喷丁胶囊 0.3g qn止痛治疗。第2天,患者出现两次爆发痛,分别予吗啡注射液 15mg、10mg止痛治疗,疼痛缓解,NRS 2分。第3天,医生将羟考酮缓释片加量至 240mg q12h,疼痛控制良好,NRS 2分。第5天,患者再次出现爆发痛,NRS 7分,予吗啡注射液15mg 15分钟后,右上腹痛未缓解,予肌注吗啡注射液15mg后疼痛减轻,NRS 2分,凌晨患者出现欣快感。第6、第7天分别出现一次爆发痛,均给予口服盐酸吗啡片90mg止痛治疗,家属诉患者期间出现了谵妄、意识混乱、幻觉。第8天查体示针尖样瞳孔,立即给予吸氧,纳络酮 0.4mg 静脉滴注等治疗,用药后患者意识恢复清醒。临床药师问诊了解到患者在住院期间按时服用阿片类药物,但未规律服用辅助性的镇痛药物加巴喷丁及塞来昔布,仅在出现爆发痛时服用,因此建议将羟考酮缓释片减量至 200mg q12h,加巴喷丁加量至 0.3 mg bid,同时继续口服塞来昔布,经治疗后患者不良反应症状改善,神志清楚,疼痛控制良好,NRS 2分,直至出院。具体疼痛情况及用药见图1。

图1 患者疼痛NRS评分及用药情况

2 讨论

2.1 癌痛发生机制

癌痛发生机制复杂,被认为是复杂性疼痛状态,同时具备炎症特征和神经病理性特征,严重损害了患者的身心。根据临床资料,有80%癌症患者会出现癌痛,其中65%～75%的患者出现严重疼痛症状,接受药物镇痛治疗。在所有癌痛中,神经病理性疼痛是最为复杂的一类,主要由于癌症患者病情进展中肿瘤侵入中枢或外周神经,痛觉神经传导导致疾病。一方面,由于中枢神经以及外周神经敏感性提高引起癌痛。由于肿瘤细胞因子或受到肿瘤病灶的压迫,造成传导神经受损,背根神经节作为初级神经元,可发出有髓纤维和无髓纤维。受到外周神经持续性刺激,神经元异常改变,对伤害性感受器起到激活作用,造成外周神经敏感度进一步加强,表现出对痛觉神经敏感,引起癌痛。背根神经节细胞释放神经递质,如降钙素基因相关肽等因子,神经化学改变会提高脊髓的应答机制,提高中枢神经敏感度。另一方面受到微环境改变的影响,再加上肿瘤的自身作用,造成患者体内大量增殖肿瘤细胞,周围组织受到活性物质破坏,周围组织所处微环境表现为酸性,酸性环境会进一步提高痛觉神经敏感性。同时由于肿瘤呈现出生长状态,形成肿块后压迫到周围的肠管或者淋巴管,可能引起癌痛症状。

针对癌痛患者的治疗,主要药物治疗方案,药物治疗主要根据患者癌痛症状选择对应的镇痛药物,在一定程度上缓解其疼痛感。对轻度疼痛患者,给予非阿片类药物镇痛治疗;对中度疼痛患者,采用弱阿片类药物治疗,视情况联合弱阿片类药物,如曲马多、强痛定等药物;对重度疼痛患者,采用强阿片类药物治疗,主要药物包含芬太尼、吗啡等药物,能够达到有效镇痛。《NCCN成人癌痛临床实践指南》指出,对中重度癌痛患者给予药物治疗2～3个口服周期后,控制效果不佳,可以转换其他给药途径治疗。《ESMO临床实践指南:成人癌痛的管理》指出提倡口服给药,但对于严重疼痛患者可采用非口服途径给药,如静脉给药,以快速镇痛。

随着患者病情进展,癌痛患者出现神经病理性疼痛,病情更为复杂,缺乏有效治疗手段,治疗难度更高。神经病理性疼痛是由于患者外周或者中枢神经受到肿瘤侵及,造成痛觉神经受侵入产生异常神经冲动,对疼痛信号更加敏感。随着患者病程增加,使用阿片类药物逐渐增多,极容易产生尿潴留、恶心呕吐等不良反应。甚至造成患者阿片类药物蓄积中毒,轻度中毒患者主要出现嗜睡、血压降低、针尖样瞳孔,重度中毒患者可能出现呼吸抑制、昏迷等症状,直接威胁到患者的安全。可能同时产生爆发痛,爆发痛在癌痛患者中发病率达到30%～90%,给患者正常生活造成严重干扰。对于阿片类药物中毒患者治疗难度高,临床风险高,临床上正积极探索更有效的镇痛用药方案,快速减轻患者疼痛感,解除中毒。因此围绕本文案例展开分析,以期能够给同类疾病患者治疗提供一定借鉴。

2.2 患者发生神志异常等表现的原因分析

患者入院第5～8天出现神志异常等表现,考虑主要是阿片药物中毒引起。不良反应主要是在羟考酮缓释片加量以后发生,具有时间相关性;谵妄、意识混乱、幻觉,针尖样瞳孔,均是阿片中毒的典型表现,给予纳洛酮注射液后,患者症状恢复正常,证明该患者出现异常为阿片药物中毒所致[4]。

该患者多次出现爆发痛,可能与其未规律服用塞来昔布与加巴喷丁有关,但医生未发现,入院第2天分别给予15mg、10mg吗啡注射剂处理2次爆发痛,根据羟考酮缓释片的背景量400mg/d 加上处理爆发痛吗啡的剂量,次日羟考酮缓释片总量可给予437.5mg～450mg/d[2],但医生调整为480mg/d,剂量偏高,之后多次出现爆发痛,且处理爆发痛的吗啡剂量也较前有所增加,因此,临床药师认为出现神志异常不排除与阿片药物的不适当加量有关。

2.3 镇痛方案调整分析

该患者肝细胞癌-胆管细胞癌伴多发转移,入院时诉“上腹胀痛,右侧髋部酸痛、刺痛、麻木痛,活动、轻触后加重”,平均NRS评分4分,属肿瘤相关性疼痛、伤害感受性疼痛(驱体痛),DN4量表进行评估为4分,综合分析诊断为合并神经病理性疼痛(neuropathic pain, NeP)。NeP是由于患者中枢神经系统、外周神经系统出现功能紊乱或者病变,引发疼痛症状[5]。癌症患者合并NeP称为癌性NeP,临床症状更为复杂,治疗有效率不高,临床上普遍认为该疼痛类型难以控制。患者平日口服羟考酮缓释片200mg q12h,用药剂量大但仍出现爆发痛,考虑与神经病理性疼痛有关,入院后医生给予治疗神经病理性疼痛的药物加巴喷丁,但患者未规律服用,期间因使用大剂量的阿片类药物出现精神异常的不良反应。

根据《癌症疼痛诊疗规范》(2018)建议,临床治疗应综合考虑患者癌痛程度、类型、治疗方案以及合并疾病等情况,合理给予镇痛或止痛药物,个体化调整治疗方案[1]。因此,结合患者的用药情况及不良反应史,临床药师建议该患者镇痛方案调整为:羟考酮缓释片由240mg q12h减量至200mg q12h,将加巴喷丁加量至0.3mg bid,同时继续联用非甾体抗炎药塞来昔布200mg q12h,从不同机制作用选择联合镇痛药物,减少阿片类药物用量的同时,辅助性改善阿片类药物的疗效,减少不良反应的发生[6]。同时嘱患者遵医嘱服药,按时按量服用,不可按需服用。调整方案后,患者疼痛控制良好,NRS 2分,生命征平稳,神志清,直至出院。

2.4 药物作用机制

2.4.1 加巴喷丁

神经病理性疼痛主要由于病理生理兴奋过度造成,针对神经病理性疼痛常见药物为普瑞巴林、加巴喷丁,其作用于痛觉感受器钙通道,通过抑制钙通道发生作用。加巴喷汀通过抑制释放谷氨酸、P物质以及去甲肾上腺素,从而达到镇痛效果,在化疗治疗和癌痛治疗中常见。加巴喷丁属于二代抗惊厥药物,具备良好镇痛效果[7]。和阿片类药物不同,加巴喷丁不具有阿片受体拮抗的作用,联合用药可以减少使用阿片类药物,有效缓解疼痛,更能减少患者阿片类药物的使用。加巴喷丁的镇痛作用机制主要可以总结为:(1)抑制γ-氨基丁酸传入通道。(2)对NMDA起到拮抗作用。(3)抑制外周神经,拮抗中枢神经钙通道。从上述三个途径干预达到镇痛治疗效果,其中通过减少降解γ-氨基丁酸,促进γ-氨基丁酸合成,是主要的镇痛作用机制[8]。加巴喷丁对于人体肝脏微粒体酶无明显负面影响,不影响肝脏正常代谢。患者用药后,常见不良反应主要为嗜睡、恶心等,联合用药安全性较高。尤其是和阿片类药物联合治疗中,由于阿片类药物容易引起恶心呕吐等胃肠道反应,增加患者的痛苦和用药依从性。但联合加巴喷丁治疗并未增加不良反应,能够达到更理想的镇痛效果。

2.4.2 塞来昔布

塞来昔布作为非甾体抗炎药,主要通过减少合成前列腺素达到镇痛效果,但该药物达到一定剂量后不再能提高疗效,反而会增加不良反应,如消化道反应、肝肾损伤等。因此塞来昔布主要作为辅助药物应用于临床,能够减少阿片类药物使用量,并提高协同治疗效果,减轻癌痛症状。塞来昔布属于环氧化酶-2抑制剂,从中枢神经和外周神经分别产生作用达到双重镇痛效果,能够有效抑制COX-2表达以达到镇痛效果。当人体受到炎症刺激后生成COX-2,促进花生四烯酸生成前列腺素,对外周感受器起到激活作用,造成前列腺素发生改变,造成感受器兴奋阈值降低,增加人体对刺激的敏感度。塞来昔布主要作用于合成COX-2来达到减少合成炎症因子,抑制痛觉传导。同样地,塞来昔布通过对中枢COX-2介导产生抑制作用,提高人体痛觉,对疼痛感起到抑制作用。塞来昔布用药后可以快速被人体吸收,2h后即可达到血药浓度峰值,可持续发挥药效长达10h,和血浆蛋白结合率可以达到97%,达到良好的镇痛效果。一般情况下人体中COX-2分布量少,一般状态下不表达,但会受到细菌毒素等作用诱导合成,一般性非甾体抗炎药物对COX的抑制作用并不具备选择性,会同时作用于COX-1。COX-1在正常生理情况下保持稳定浓度,可以保证细胞正常活动,具有保护胃黏膜的作用[9]。但塞来昔布具有选择性抑制COX-2作用,不仅可以达到良好的治疗效果,且不良反应率低,不会对患者消化道产生不良作用。因此塞来昔布在副作用上具有较高安全性,用药风险低,能够在一定程度上减轻患者的负担。

2.4.3 羟考酮缓释片

羟考酮属于阿片类镇痛药物,是一种强阿片类药物,约有80%患者应用羟考酮镇痛治疗。相比于吗啡、芬太尼等镇痛药物,羟考酮生物利用度更高,使用等剂量药物镇痛可以达到1～2倍镇痛效果,在癌痛患者治疗中常见[10]。同时羟考酮能够有效改善患者的睡眠,在一定程度上缓解焦虑。羟考酮主要作用于中枢神经和平滑肌的阿片受体,其中平滑肌κ阿片受体和神经病理性癌痛关系密切,通过选择性作用于阿片受体,抑制痛觉神经传导达到镇痛效果。羟考酮的使用剂量无“天花板效应”,随着使用剂量增加,镇痛效果可随之加强[11]。和吗啡药理机制接近,羟考酮具有良好脂溶性,能够通过血脑平整,在血脑屏障中快速发挥药效,通透性远超过吗啡,从而快速作用于神经系统的阿片受体。作为一种新型阿片类药物,具有良好镇痛效果,且副作用更小,用药后能够快速起效,减轻患者的痛苦[12]。但阿片类药物容易引起恶心呕吐、嗜睡、尿潴留等不良反应,临床上多应用联合用药方式减少阿片类药物的使用剂量。

尤其针对阿片类药物中毒患者,采取羟考酮缓释片、加巴喷丁、塞来昔布联合用药能够从不同路径同时达到镇痛效果,同时也能减少阿片类药物用量,在一定程度上预防不良反应的发生,减轻患者的痛苦。

3 结语

晚期癌痛患者可能常需服用大剂量的阿片类药物止痛,存在阿片中毒的风险,因此,阿片类药物的调整应特别慎重。应在准确评估疼痛评分基础上调整用药剂量、给药频率,并根据疼痛的性质加用其他的辅助性镇痛药物,如非甾体抗炎药等,以期提高镇痛止痛效果,并将不良反应情况控制到最少。临床药师对该类患者进行药学监护时,应密切监测患者的疼痛变化情况、积极防治不良反应,并强化用药指导,督促患者按医嘱用药,避免不良反应的发生。