扶正消瘀方联合常规西医治疗前列腺增生术后湿热瘀毒型前列腺癌的临床研究※

赵 杉 黄浩然 王如然 张玉杰 陈明国 李宏燕 许华颖

(中国中医科学院广安门医院南区外科，北京 102618)

前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是广泛发生于中老年男性群体的一类疾病,其主要临床症状包括尿频、排尿困难、尿急、夜尿增多等下尿路刺激症状。手术为BPH主要治疗方法，但很多患者在术后可伴随复发，严重情况下可出现前列腺癌(prostate cancer，PCa)。PCa是一种发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，且初诊患者中60%以上已处于中晚期[1]。目前研究认为，PCa发病机制可能与BPH切除术后，残留组织中的上皮细胞和前列腺基质及术后局部微环境的变化有关[2]。也有研究认为，PCa发病也可能与基因突变及前列腺炎性反应有关[3-4]。PCa通常采取内分泌疗法(以雄激素剥夺治疗为主)，但预后并不理想，一些患者容易演变成去势抵抗性PCa[5]。中医学认为，肾精不足，肾气亏虚是老年男性的生理特征。老年男性肾气亏虚，五脏阴阳都较年轻时虚弱，导致正气虚弱，此时正邪相搏，邪胜正负则发病[6]。尤其是BPH术后晚期PCa患者，由于增生术后本病未被消除，加之腺体切除后向下疏泄功能受到影响，正邪交争，正虚邪进，机体阴阳平衡失调，脏腑功能失调，致使气滞血瘀，从而出现疼痛、尿频、血尿、尿潴留等临床表现[7-8]。而扶正消瘀方具有化瘀消癥、健脾利水、温阳化气、益气活血等功效。因此，我们采用扶正消瘀方治疗BPH术后湿热瘀毒型PCa患者48例，并与西医常规治疗48例对照，观察疗效及对症状、血清前列腺特异性抗原(PSA)、炎症因子、生活质量和5年生存期的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年8月至2016年8月在我院外科诊治的BPH术后PCa患者96例，按照随机数字表法分为2组，每组48例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《前列腺癌诊断治疗指南》[10]，并经病理和影像学证实为中晚期PCa。临床分期选择T 3～4期患者为研究对象。病理分级标准：以Gleason 5级分级法为基础，Gleason评分=主要成分级数+次要成分级数。

1.2.2 中医辨证标准 参照《前列腺癌的中医药诊治》[11]辨证属湿热瘀毒型，证见尿急、尿频，排尿难或有血，时有尿痛或小腹坠痛，纳差，或伴有腰部和(或)背痛，舌质紫黯或有瘀斑，舌苔黄腻，脉数或沉弦。

1.2.3 纳入标准 符合中晚期PCa的诊断标准，具有中医治疗与化疗指征；既往有BPH手术史，手术到本次入院时间1～10年；患者Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月；存在可检测的肿瘤病灶；年龄60～85岁，无转移；所有患者自愿签署知情同意书，能坚持配合治疗与随访；本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 入院前30 d曾行其他抗肿瘤治疗者；重度心、脑血管、肝与肾损伤人群；对所用药物过敏者；伴发其他部位肿瘤者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医治疗。依据《外科学》[12]实施内分泌结合化疗治疗。①雄激素抑制治疗：醋酸泼尼松片[天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020689]5 mg，每日2次口服。②化疗方案：多西他赛注射液[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080366]75 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL，静脉滴注1 h，每28 d 1次。比卡鲁胺片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150050)50 mg，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予扶正消瘀方治疗。药物组成：炙黄芪20 g，黄精15 g，半枝莲15 g，蛇莓6 g，蒲公英10 g，白花蛇舌草10 g，黄柏10 g，苦参15 g，当归15 g，莪术15 g，菟丝子6 g，熟地黄10 g，冬葵子10 g，车前子10 g，木通10 g，炙甘草10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后国际前列腺症状评分(IPSS)[13]：该评分共有7项内容，包括尿不尽感、排尿间隔时间、憋尿、尿液变细等，以0～5分评价，分数越高说明患者的前列腺功能越差。②2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清PSA、白细胞介素10(IL-10)、IL-6水平。③2组治疗后采用前列腺癌患者生存质量测定量表(FACT-P)[14]测评生活质量，包括身体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、其他担忧5个项目，39个条目。采用Likert 5级评分，0～5分分别对应“根本不”～“非常多”，总分为0～195分。得分越高，生活质量越高。④2组干预后皆接受5年随访，比较2组中位生存期。⑤对治疗组中医治疗与其他指标进行相关性分析。

1.5 疗效标准 显效：临床症状、体征基本消失，IPSS降低≥60%，血清PSA水平<4 ng/mL，最大尿流率>15 mL/s；有效：临床症状、体征部分消失，IPSS减少≥30%，<60%，血清PSA水平4～10 ng/mL，最大尿流率10～15 mL/s；无效：未达到以上标准，甚至加重[10]。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率93.75%(45/48)，对照组总有效率81.25%(39/48)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后IPSS比较 2组治疗后IPSS均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后IPSS比较 分，

2.3 2组治疗前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比较 2组治疗后血清PSA、IL-10、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比较

2.4 2组治疗后FACT-P评分比较 2组治疗后FACT-P量表各项评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后FACT-P量表各项评分均高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗后FACT-P评分比较 分，

2.5 2组随访5年生存情况比较 所有患者治疗后随访5年，随访期间所有患者保持相同的基础治疗和康复疗法，对照组9例治疗无效的患者在随访期间使用治疗组治疗方案治疗后，有效8例，且症状评分、PSA、IL-10、IL-6水平都低于治疗前，无效1例。此过程中，治疗组发生骨转移13例、淋巴转移5例，对照组发生骨转移18例、淋巴转移9例。在中位生存期上，对照组、治疗组分别为(2.74±0.15)年和(3.41±0.24)年，治疗组中位生存期高于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 生存曲线图

2.6 BPH术后PCa中医治疗与其他指标的相关性 治疗组48例患者中，经Pearson分析发现，中医治疗与临床分期、年龄、症状评分无关，但与生存率、生活质量有一定相关性(P<0.05)。见表6。

表6 BPH术后PCa中医治疗与其他指标的相关性

3 讨论

在我国人口结构老龄化趋势下，BPH患者数量日渐升高。治疗该病的目的是停止和延缓增生的进展，减轻症状，提高生活质量。不过由于很多患者因脏器功能老化，各项生理功能退化，在术后可继发为PCa[15]。目前研究认为，PCa发病机制可能是由于BPH术切除了增生部分组织，而仅存留部分组织中的前列腺上皮细胞和前列腺基质是术后PCa的重要物质基础，加之术后局部微环境的改变，使局部组织供血量增加，随之组织代谢增强，从而促进前列腺组织细胞的增殖分化[2]。而长期BPH压迫下的下尿路症状也可导致前列腺癌前病变，进而诱发p53基因突变，导致血管生成因子和抑制因子发生变化，从而引起肿瘤新生血管的生成，为PCa的发生发展提供条件[3]。另外，不同病原体引起的前列腺炎性反应也可导致BPH增长和病情加重，最终导致PCa[4]。而一部分PCa患者通常合并远端转移或淋巴结转移，已无法行再次手术根治，仅可姑息疗法。同时一些患者由雄激素依赖转化为非依赖，导致PSA持续上调，骨转移几率提高，患者生活质量随之下降，5年生存率在30%以上[16]。放化疗、内分泌治疗为PCa的主要治疗方法，但由于个体差异及耐药性等因素影响，患者预后较差，严重影响患者生活质量。

中医学认为，BPH为“下焦湿热”“气化失调”所致，而术后其部分功能和症状虽得到改善，但由于其本病犹在，且手术切除部分组织后，前列腺向下疏通、向外排泄的功能受到影响，久之瘀血内阻或湿热壅滞或热毒内结，形成“积聚,癥瘕,癃闭,尿血,劳淋”。其病机一般认为是肾气虚衰，血行不畅，瘀血内生，气机阻滞等，湿热瘀毒为其病理产物，在治疗上需要扶阳益阴、化瘀解毒[17]。本研究扶正消瘀方具有攻补兼施、制方严谨、组方精简、标本兼治、配伍精妙等特点，方中炙黄芪补气升阳，黄精健脾益气，养阴益肾润肺，二者合用补肾填精，滋补肾气，提振阳气，畅通全身气机；半枝莲、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草均能清热解毒，化瘀利尿，消肿止痛；黄柏、苦参清热燥湿；当归补血活血；莪术破血逐瘀，行气止痛；菟丝子补气益肾，补肾固精，兼顾提升肾气；熟地黄既能协助黄精益精填髓，又能补血滋阴，平抑菟丝子之阳，调和阴阳平衡；冬葵子、车前子、木通渗湿利水；炙甘草补脾和胃，调和诸药。诸药合用，可清热解毒，抑瘤消瘀散结，匡扶正气，补脾行气，从而综合改善患者的预后。本研究结果显示，治疗组的总有效率高于对照组(P<0.05)，2组治疗后IPSS均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。

研究发现，炎性反应浸润及其介质在慢性前列腺疾病如BPH和PCa发生发展中具有重要作用，炎性反应很可能是BPH向PCa转变的重要环节，且PCa患者炎性反应较BPH更为严重[4]。而IL-10、IL-6是PCa组织学炎性反应的重要因子，已有研究表明，PCa患者血清IL-6和IL-10水平呈高表达,年龄、血清PSA、IL-6、IL-10是PCa的重要影响因素，IL-6、IL-10和PSA均能较为敏感地反映PCa患者的病情和预后[18-19]。本研究结果显示，2组治疗后血清PSA、IL-10、IL-6水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。现代药理研究表明，半枝莲、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草、黄柏、苦参等可通过细胞周期阻滞而促使癌细胞凋亡，具有抗氧化、调血脂、抗肿瘤、抗炎等作用，也能抑制肿瘤细胞的迁移[20-21]。冬葵子、车前子、木通是治疗泌尿系统疾病常用中药，可抗菌，降低炎性反应[22]。黄芪、熟地黄、菟丝子、莪术和黄精能够促进机体特异性免疫活性增强，可在一定程度上抑制肿瘤细胞[23-24]。

本研究结果显示，治疗组治疗后FACT-P各项评分均高于对照组(P<0.05)。而在治疗后随访中，治疗组的中位生存时间都高于对照组(P<0.05)。且随访期间对照组治疗无效的9例患者在使用治疗组治疗方案治疗后，无效1例，考虑可能与临床分期和年龄有关，而其他8例患者症状评分、PSA、IL-10、IL-6都低于治疗前。期间治疗组出现骨转移、淋巴转移患者均低于对照组。提示扶正消瘀方可能对PCa的治疗和发病进程具有一定影响。而经Pearson分析发现，中医治疗与临床分期、年龄、症状评分无关，但与生存率、生活质量有一定相关性(P<0.05)。从机制上分析，中医学认为BPH术后发生PCa是全身疾病的局部表现，起居失节、毒邪外侵、正气虚衰为病因，可引起机体脏腑不和、经络失调、阴阳失衡而出现瘀毒、湿热等病理产物，遂生癌肿。而扶正消瘀方紧扣PCa基本病机，以“扶正祛瘀、寒热并用、调气和血”为法，可实现调理和保护与振奋阳气的效果，有助于提升患者的生活质量，延长患者生存期。

综上所述，扶正消瘀方辅助治疗BPH术后PCa患者能缓解临床症状，抑制PSA和炎症因子的释放，从而提高治疗效果，延长患者的生存时间，其对PCa的治疗具有潜在的应用价值。但本研究也存在一定的不足，由于BPH术后发生PCa的病例数较少，搜集时间较长，针对转移和治疗无效的患者未进行随方加减调整方药。在转移患者的治疗中虽然治疗方案相同，但也存在个体化治疗，所以对生存期也有一定影响，这些问题我们将在后续研究中进一步探讨和解决。