急诊PCI术中血栓抽吸联合尿激酶原治疗高血栓负荷STEMI的临床研究

张飞飞，宋学莲，刘立天，谢悦陶，刘艳萌，吕彩霞，姚 垚，孙 茹，李英肖，党 懿，齐晓勇

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)严重威胁病人生命，急诊冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是开通梗死相关动脉、改善预后的最有效治疗措施[1]。高血栓负荷是影响术后心肌灌注及长期临床预后的重要因素，血栓抽吸可通过负压吸引，降低冠状动脉内血栓负荷，改善预后，但部分临床研究结果与之相矛盾，可能与术中血栓远端移位导致微循环栓塞，发生慢血流/无复流，影响心肌组织灌注有关[2]。尿激酶原是特异性纤溶酶原激活剂，冠状动脉内给药可发挥溶解靶病变部位及远端血管血栓作用，改善心肌灌注[3]。本研究探讨在急诊PCI术中应用血栓抽吸联合尿激酶原治疗高血栓负荷STEMI病人的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究方法，选取2017年2月—2019年2月于河北省人民医院行急诊PCI且术中应用血栓抽吸的高血栓负荷STEMI病人175例。依据术中是否使用尿激酶原将病人分为血栓抽吸组(111例)和血栓抽吸联合尿激酶原组(64例)。入选标准：符合STEMI诊断标准；发病12 h以内；冠状动脉造影显示心肌梗死溶栓试验(TIMI)血栓分级≥4级；成功完成急诊PCI。排除标准：非STEMI病人；接受外周静脉溶栓治疗的STEMI病人；未行急诊PCI或术中死亡病人；冠状动脉造影示TIMI血栓分级<4级病人；左主干病变病人；具有抗凝、抗血小板禁忌证病人；合并肿瘤或其他系统严重疾病病人；未完成12个月随访病人。

1.2 急诊PCI及药物治疗方法 所有研究对象术前均签署PCI知情同意书，术前常规给予阿司匹林肠溶片300 mg和氯吡格雷300 mg/替格瑞洛180 mg嚼服，采用Seldinger法穿刺桡动脉/股动脉行冠状动脉造影术，血栓抽吸过程按照《冠状动脉血栓抽吸临床应用专家共识》规范操作，术中根据病情由术者决定是否应用尿激酶原，用生理盐水10 mL溶解尿激酶原20 mg，血栓抽吸结束后，自靶病变远端逐渐回撤抽吸导管并缓慢静脉推注尿激酶原。所有病人术中均接受普通肝素或比伐芦定抗凝治疗，术后应用低分子肝素抗凝1周。术后持续口服阿司匹林肠溶片100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d至少12个月，结合病人具体情况术后及出院后给予他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β受体阻滞剂、螺内酯、硝酸酯等药物治疗。

1.3 观察指标 ①基线资料：年龄、性别、体质指数(BMI)、冠心病史、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、脑血管病史、家族史、吸烟史、前壁心肌梗死、Killip分级、院内及出院后用药情况、术后24 h内心脏超声射血分数、肌酸激酶同工酶(CK-MB)；②急诊PCI术资料：由2名经验丰富的介入医师完成，包括就诊至球囊扩张(D2B)时间、总缺血时间、手术入路、造影剂用量、术中抗凝药物、替罗非班、是否多支病变、靶血管、术前及术后TIMI血流分级、是否应用主动脉内球囊反搏(IABP)、预扩张、后扩张、支架置入数量、校正的TIMI血流帧数(cTFC)；③收集病人住院期间主要不良心脑血管事件(MACCE)和出血事件，MACCE事件包括心源性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建、心力衰竭、新发缺血性脑卒中；④无复流定义为TIMI血流分级0～1级，慢血流定义为冠状动脉介入术中TIMI血流分级2级及术后最终cTFC>40帧。

1.4 随访观察 所有研究对象均接受至少12个月的电话或门诊随访，包括危险因素的控制、出院后用药情况及是否发生MACCE和出血事件。

2 结 果

2.1 两组病人临床资料比较 血栓抽吸联合尿激酶原组年龄小于血栓抽吸组(P<0.05)，两组其他资料包括性别、危险因素、辅助检查、院内及出院后用药情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人临床资料比较

(续表)

2.2 两组急诊PCI术资料比较 血栓抽吸联合尿激酶原组术后慢血流/无复流发生率低于单纯血栓抽吸组(P<0.05)；两组其他资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组急诊PCI术资料比较

2.3 两组病人院内临床事件发生率比较 血栓抽吸联合尿激酶原组院内心源性死亡发生率低于血栓抽吸组(P<0.05)。两组病人院内MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再发心肌梗死、新发缺血性卒中发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组院内出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组病人院内临床事件发生率比较 单位：例(%)

2.4 两组病人术后12个月随访的临床预后比较 血栓抽吸联合尿激酶原组术后12个月内心源性死亡发生率低于血栓抽吸组(P<0.05)；两组病人术后12个月内MACCE、心力衰竭、靶血管重建、再发心肌梗死、新发缺血性卒中发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组病人术后12个月内出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组病人术后12个月随访的临床预后比较 单位：例(%)

2.5 两组病人术后12个月MACCE事件K-M生存分析 术后12个月内，血栓抽吸联合尿激酶原组病人无MACCE生存率(90.6%)高于血栓抽吸组病人(83.8%)，两组比较差异无统计学意义(Log-Rank=1.597，P=0.206)。两组病人无MACCE累积生存率的K-M曲线见图1。

图1 两组无MCCE累积生存率的K-M曲线

3 讨 论

急诊PCI可及时开通STEMI病人心外膜梗死相关动脉，恢复前向血流，是目前国内外指南优先推荐的再灌注治疗策略。高血栓负荷病人术中易出现慢血流/无复流，是影响病人预后的重要因素。血栓抽吸通过注射器抽吸产生负压，可吸引出冠状动脉内血栓、斑块成分及炎性因子，减少远端微栓塞发生，降低慢血流和无复流发生率[4]。早期的REMEDIA、TAPAS等研究证实血栓抽吸可改善心肌组织灌注，且可降低术后1年全因死亡、心源性死亡以及非致命性心肌梗死发生率[5]。但是TASTE、TOTAL研究却显示血栓抽吸未能改善术后TIMI血流分级、心肌染色分级(MBG)及长期预后[6]。对于TASTE、TOTAL研究中高血栓负荷的亚组分析发现常规血栓抽吸可提高术后TIMI血流3级占比，但未能改善1年的临床预后，且有可能增加脑卒中发生风险[7-8]。以上研究均未采用心脏磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)等技术评价心肌微循环状况，虽然血栓抽吸可改善心外膜血流，但可能由于操作导致附壁血栓脱落出现远端血管床栓塞、炎性介质及缺血导致血管内皮和心肌水肿等因素的影响，部分病人并未获得有效的心肌再灌注，影响其长期的临床获益。血栓的远端移位是影响心肌灌注的重要因素。经冠状动脉给予溶栓药物不仅能够发挥溶解血栓抽吸后附壁残余血栓，同时也可溶解移位至远段血管床的微栓子，改善心肌层面灌注，因此，本研究探讨血栓抽吸后联合冠状动脉内尿激酶溶栓治疗高血栓负荷STEMI的有效性及安全性。

Sezer等[9]研究表明，急诊PCI术后即刻经冠状动脉给予链激酶溶栓治疗可缩小心肌梗死面积、抑制心肌重构、改善心脏功能。但是后续开展的多项有关冠状动脉溶栓治疗STEMI的研究结果并不一致。考虑与不同研究中选用不同的溶栓药物、给药方式、溶栓时间等因素相关[10-14]。McCartney等[15]经冠状动脉给予不同剂量阿替普酶术后应用MRI评价微循环，并随访3个月的不良心血管事件，发现冠状动脉溶栓并未改善微循环阻塞及临床预后。而Xiao等[16-17]术中给予尿激酶冠状动脉溶栓并联合血栓抽吸，术后分别选用SPECT、超声微泡造影评价心肌微循环，均显示其有效改善心肌灌注，但并未改善病人术后6个月、12个月的临床预后。本研究中血栓抽吸联合尿激酶原组病人术后cTFC低于血栓抽吸组，慢血流/无复流发生率明显低于血栓抽吸组，提示血栓抽吸联合尿激酶原溶栓可有效改善病人心肌灌注。慢血流/无复流是STEMI病人术后死亡的危险因素；院内及术后12个月随访中，血栓抽吸联合尿激酶原组病人无心源性死亡事件发生，提示术后心肌灌注改善明显。

尿激酶原为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，是尿激酶的前体，是具有较高特异性的纤溶酶原激活剂，对血栓局部的纤维蛋白具有较强的溶解作用，且不激活血液中游离的纤溶酶原，可降低出血事件的发生风险[18]。Zhao等[19]开展的尿激酶原Ⅳ期临床研究证实尿激酶原静脉溶栓治疗在2 h内开通血管比率达66%，且并不增加出血风险。Xiao等[16-17]研究证实冠状动脉内溶栓治疗可提高靶病变处血药浓度，6～12个月的随访未见大出血事件发生。本研究结果与之相似，血栓抽吸联合尿激酶原组病人无大出血事件发生，证实了其临床应用的安全性。

既往研究提示血栓抽吸可能出现导管黏附的血栓脱落在外周，增加脑卒中发生风险[6]。本研究血栓抽吸联合尿激酶原组病人在抽吸结束后立即经导管给予尿激酶原溶栓，同时可发挥溶解附壁血栓作用，院内新发缺血性脑卒中发生率低于血栓抽吸组。血栓抽吸组病人合并脑血管病史比例较高，因此也可能与脑血管基础病变相关。

本研究认为血栓抽吸联合尿激酶原可改善急诊PCI术心肌灌注，降低心源性死亡发生风险，且不增加出血风险。本研究存在一定的局限性：为单中心回顾性研究，研究样本量小；术后未能进行核素心肌灌注显像、心脏MRI等检查评价心肌组织灌注；基于出血风险考虑，血栓抽吸联合尿激酶原组病人年龄偏低。因此，研究结果可能存在一定偏倚，临床仍需大样本的随机对照研究证实。