血磷对接受连续肾脏替代治疗的脓毒症合并急性肾损伤患者90天死亡的预测价值

盛 松， 马杭琨， 高洪阳， 张艳虹， 黄 烨

肾脏是脓毒症的易损器官，脓毒症合并急性肾损伤(SI-AKI)是重症监护室(ICU)中导致急性肾损伤(AKI)的首要原因[1]。据统计ICU中约22%～51%的脓毒症患者合并有AKI[2]，当脓毒症合并有AKI时即使进行积极的连续肾脏替代治疗(CRRT)，其90天病死率仍由35.5%[3]显著增加至50%以上[4-5]，因此亟需加强对接受CRRT的SI-AKI这一高危人群危险因素的早期识别、早期干预，以尽可能改善患者的临床预后。

磷是人体内含量最为丰富的阴离子之一，其清除高度依赖于肾脏，因此高磷血症是AKI的常见并发症之一，并且高磷血症与AKI的病死率显著正相关[6]，但是在接受CRRT的SI-AKI患者中有关血磷的研究鲜有报道，因此本研究对血磷和血磷变化水平与此类患者的90天死亡进行关联分析和饱和阈值效应分析，旨在分析血磷对此类患者死亡的预测价值。

1 资料与方法

1.1研究人群与纳排标准 本研究是一项基于回顾性研究的二次分析[7]，原始研究连续收集了2009年1月至2016年9月韩国延世大学附属Health System Severance医院和国民健康保险服务医疗中心Ilsan医院ICU中接受CRRT的2391名患者的医疗档案。纳入标准：符合急性肾损伤网络(AKIN)Ⅱ期及以上的患者[48 h内血肌酐增加>2倍或尿量<0.5 mL/(kg·h)并持续12 h以上][8]；排除标准：年龄<18岁，妊娠或哺乳期，既往慢性肾病、透析、CRRT、肾后梗阻或肾移植史，非脓毒症患者(脓毒症诊断标准为脓毒症2.0版本)[9]和血磷数据缺失患者，研究人群入院流程见图1。原始研究伦理由韩国延世大学卫生系统以及Health Stytem Severance医院制度审查委员会批准(No.4-2016-1073)。由于本研究数据是匿名分析，因此无需签署患者知情同意[10-11]。

图1 研究人群入选流程图

1.2研究数据采集

2 结果

表1 接受CRRT的SI-AKI患者的基线特征

2.2K-M曲线和log-rank检验 K-M曲线显示，P3-、24 h P3-和ΔP3-三分位数分组在90天存活率差异有统计学意义(P<0.05)，高P3-、24 h P3-和ΔP3-患者90天存活率显著低于低P3-、24 h P3-和ΔP3-患者(log-rank检验：P<0.0001；P<0.001；P=0.032)。见图1。

2.3Cox和趋势性检验 未调整模型未调整混杂，调整Ⅰ模型中调整了性别和年龄，调整Ⅱ模型基于DAG和CIE调整混杂，其中P3-为暴露因素时调整了年龄、性别、K、SBP、MV、Cr、ALB、GFR、UO、APACHEⅡ、SOFA和CRRT上机原因，24 h P3-为暴露因素时调整了年龄、性别、SBP、Cr和SOFA，ΔP3-为暴露因素时年龄、性别、SBP和SOFA，调整Ⅲ模型调整了全部混杂。P3-、24 h P3-和ΔP3-对90天死亡的效应量方向在四套模型中保持一致，其中在调整Ⅱ模型中暴露因素是P3-时HR=1.10，95%CI1.05～1.14，P<0.001，暴露因素是24 h P3-时HR=1.17，95%CI1.13～1.21，P<0.001，暴露因素是ΔP3-时HR=1.07，95%CI1.02～1.11，P=0.002。趋势性检验显示，在四套模型中随着P3-、24 h P3-和ΔP3-三分组等级增加，90天死亡风险均有逐渐增加趋势，且是显著的(趋势性检验P<0.05)。见表2。

表2 P3-、24 h P3-和ΔP3-与90天死亡的Cox和趋势性检验结果

注：P3-为CRRT启动时血磷；24 h P3-为CRRT启动后24 h血磷；ΔP3-为P3-和24 h P3-差值；K-M曲线为Kaplan-Meier生存曲线图1 P3-、24 h P3-和ΔP3-三分组90天存活的K-M曲线

2.4饱和阈值效应分析 饱和阈值效应分析显示，24 h P3-与90天死亡存在非线性关系(LRT，P=0.001)，饱和折点为7.5 mg/dL，95%CI6.1～9.0 mg/dL，在折点前随24 h P3-升高，90天死亡显著增加，而在折点后随24 h P3-升高，90天死亡增加不再显著，二者间存在饱和效应关系(折点前HR=1.27，95%CI1.20～1.35，P<0.001，折点后HR=1.06，95%CI0.97～1.14，P=0.182)。P3-和ΔP3-与90天死亡的非线性关系不显著(LRT，P>0.05)，因此认为P3-和ΔP3-与90天死亡是线性关系。见表3。

表3 P3-、24 h P3-和ΔP3-与90天死亡的饱和阈值效应分析

表4 多重数据插补和原始数据Cox结果比较

2.6血磷对90天死亡的单独预测价值分析 P3-单独预测90天死亡的AUC为0.603，95%CI0.559～0.656，C-index=0.562，95%CI0.531～0.593，敏感度为35.6%，特异度为82.0%；24 h P3-单独预测90天死亡的AUC为0.666，95%CI0.618～0.703，C-index=0.632，95%CI0.618～0.703，敏感度为43.5%，特异度为82.0%；ΔP3-单独预测90天死亡的AUC为0.561，95%CI0.506～0.598，C-index=0.561，95%CI0.528～0.594，敏感度为12.6%，特异度为94.5%。

3 讨论

AKI是脓毒症最常见的严重并发症，AKI的发生显著增加了脓毒症患者的病死率[3-5]。CRRT是目前ICU中公认的SI-AKI的主要治疗方法之一[22]，临床实践中SI-AKI中极危重症患者会采用CRRT。本研究结果显示，SI-AKI且接受CRRT的患者90天病死率为73.31%，远高于SI-AKI患者50%～60%的病死率[1]，因此针对接受CRRT的SI-AKI这一极高危人群的危险因素早期识别对于预测不良结局非常重要。目前针对SI-AKI患者的危险因素已经有较多探索，很多标记物都能帮助进行危险分层[23]，但是很遗憾的目前针对接受CRRT的SI-AKI患者的危险因素研究甚少。

血磷清除主要依赖于肾脏，因此高磷血症常出现在AKI患者，且相比较接受CRRT的非脓毒性AKI患者，高磷血症更多出现在接受CRRT的SI-AKI患者中[24]，因此血磷是一个理想的针对此类高危患者的预测指标。既往有研究[4, 24-25]显示，血磷是接受 CRRT的SI-AKI患者28天死亡的独立影响因素，但是血磷水平与此类患者的长期(90天)死亡之间是否存在关联目前尚缺乏相关研究。因此本研究分析了P3-、24 h P3-和ΔP3-与接受 CRRT 的SI-AKI患者90天死亡之间的关系，并评估血磷水平和血磷变化值是否有助于这些患者的危险分层。

本研究结果显示，在接受 CRRT的SI-AKI人群中P3-、24 h P3-和ΔP3-均与90天死亡独立正相关，在调整Ⅱ模型中P3-、24 h P3-和ΔP3-每升高1 mg/dL，90天死亡分别增加10%、17%和7%，这与既往血磷和此类患者28天死亡的研究结果相一致[25]。另外本研究还发现，24 h P3-与90天死亡之间存在饱和效应，在折点7.5 mg/dL(95%CI6.1～9.0 mg/dL)前后两者的效应量显著不同。P3-、24 h P3-和ΔP3-三者均为90天死亡的独立危险因素，单独使用三者预测90天死亡的AUC和C-index均介于0.5～0.7之间，预测模型区分度较差[20-21]，因此推断可能血磷需要结合其他独立危险因素对90天死亡进行准确预测[4]。

相比较既往类似研究，本研究存在以下优势：①纳入的混杂因素更多，并且采用了目前被《欧洲流病杂志》和《美国流病杂志》联合推荐的DAG联合CIE法筛选变量构建回归[14-15]，从而保证了本研究结果的可靠性；②本研究对血磷和90天死亡进行了饱和阈值效应分析，发现了24 h P3-与90天死亡之间存在饱和效应。同时本研究也存在如下局限性：①本研究是基于韩国人群，因此目前结论外推性有限；②本研究基于回顾性研究数据，数据记录的完整性、真实性、同质性均不如前瞻性研究，可能会导致偏倚影响结果可靠性[26]；③本研究中部分变量存在数据缺失，但是我们使用MI评估了缺失数据对核心结果的影响，MI结果表明，数据缺失未对结果产生明显偏性；④本研究是观察性研究，因此存在未测量混杂推翻结论的可能性，但是本研究计算了E值，在调整Ⅱ模型中P3-、24 h P3-和ΔP3-对90天死亡影响的HR和95%CI所对应的E值分别为1.34、1.47和1.27。以E值1.34为例，需要有一个混杂因素与P3-和90天死亡的关联强度同时达到1.34(混杂因素每增加1个单位，P3-和90天病死率至少增加0.34 mg/dL和34%)才能够颠覆本研究得到的P3-对90天死亡的独立作用，然而目前文献中未见相关报道，因此本研究得到的结论是可靠的。

在韩国人群中P3-、24 h P3-和ΔP3-与接受CRRT的SI-AKI患者90天死亡独立正相关，但是单独应用于该类患者的90天死亡预测准确度较差。