可溶性CD73联合SOFA评分对脓毒症相关急性肾损伤患者28 d死亡风险的预测价值

冯长福， 周 森， 邢 柏

脓毒症相关急性肾损伤(sepsis associated acute kidney injury， SA-AKI)是脓毒症最常见的器官功能障碍之一，其在脓毒性休克患者中发生率可高达55%～80%，并明显增加这类患者的ICU停留时间、住院费用和病死率[1-2]。SA-AKI的发生机制复杂，常常涉及不同方面，至今尚未阐明，且导致SA-AKI患者不良预后的影响因素也未完全明确[3]。因此，早期识别具有不良预后高风险的SA-AKI患者，对于早期启动最佳治疗和决定治疗场所至关重要。血清可溶性CD73(soluble CD73， sCD73)主要来源于自循环淋巴细胞，是一种可催化一磷酸腺苷水解为腺苷的酶，具有抗炎、抑制免疫激活等作用[4]。近年来研究发现，血清sCD73在脓毒症发生发展过程中的免疫抑制方面发挥了重要的作用，且作为脓毒症预后评估有希望的生物标志物受到较大关注[5]，但其与SA-AKI患者预后的关系尚缺乏相关研究。此外，序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment， SOFA)是临床常用的病情严重程度评分系统，对评估脓毒症患者疾病严重性及死亡风险有一定价值，但该评分系统包含的六个器官系统的评估中未包括免疫系统的评估[6]。为此，本研究探讨血清sCD73水平联合SOFA评分对SA-AKI患者28 d死亡风险的预测价值，以期帮助医生早期识别出具有不良预后高风险的患者。

1 资料与方法

1.1研究对象 前瞻性选取2019年1月至2021年3月在海南医学院第二附属医院重症监护病房(intensive care unit， ICU)治疗的184例SA-AKI患者为研究对象，其中男99例(53.8%)，女85例(46.2%)；年龄(65.65±12.01)岁。SA-AKI诊断依据2012年改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global guidelines， KDIGO)制定的AKI诊断标准[7]，即具备以下之一：①肾功能在48 h内急剧下降，表现为血肌酐48 h内升高≥26.5 μmol/L或血肌酐上升至≥基础值的1.5倍；②尿量<0.5 mL/(kg·h)超过6 h；③明确存在脓毒症[8]，并排除其他明确的非感染性原因所导致的AKI。纳入标准：①符合SA-AKI诊断标准；②年龄≥18岁；③自发病至进入ICU时间<24 h，且ICU停留时间≥24 h。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女；②进入ICU前已接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy， CRRT)或免疫调节剂治疗者；③既往有慢性肾小球肾炎、肾血管炎、间质性肾炎、梗阻性肾病等慢性肾脏病者；③伴有慢性器官衰竭、血液病、恶性肿瘤者；④临床资料不完整、随访失访、放弃治疗者。同时选取同期在我院体检科进行健康体检的年龄、性别匹配的健康志愿者作为对照组。本研究符合医学伦理学标准，并经本院伦理委员会批准(编号：LW2019052)；参与研究者和家属均被告知研究的目的与用途，并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 资料收集 收集纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数(body mass index， BMI)、感染部位、基础疾病以及入住ICU第一个24 h的SOFA评分。记录SA-AKI患者最高AKI分期、治疗情况(血管活性药物应用、机械通气、CRRT等)以及28 d 存活情况。

1.2.2 实验室检查 所有受试者入住ICU时和空腹8～10 h晨起抽取静脉血5 mL，离心10 min(3000 r/min，离心半径8 cm)后，分离血清、血浆后保存于-70 ℃医用冰箱待测。采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定C-反应蛋白(C-reactive protein， CRP)和血乳酸(lactate， Lac)；采用电化学发光分析法检测血清降钙素原(procalcitonin， PCT)；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清sCD73，ELISA试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，严格按照说明书进行操作。

1.2.3 分组 所有纳入的SA-AKI患者入住ICU后均依据脓毒症诊疗指南[8]进行治疗，包括给予血流动力学监测、液体复苏、留取微生物学样本并给予经验或目标抗菌药物治疗、血管活性药物应用、感染灶处理、器官支持和对症治疗等综合治疗措施。依据随访28 d预后情况将SA-AKI患者分为存活组和死亡组，根据AKI分期诊断标准分为AKIⅠ期、AKIⅡ期、AKIⅢ期，并比较患者的临床资料和血清sCD73水平、SOFA评分。

2 结果

2.1基本情况 与健康对照组比较，SA-AKI组血清sCD73水平明显升高(P<0.05)，两组性别和年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 SA-AKI组和健康对照组临床特点比较

2.2存活组和死亡组SA-AKI患者的临床资料比较 SA-AKI患者28 d病死率为22.8%(42/184)。两组患者的性别分布、BMI、基础疾病、感染部位、机械通气比例、血管活性药物应用比例及PCT和CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组患者的年龄、SOFA评分、AKIⅢ期比例、CRRT比例及血清Lac水平较存活组明显升高，血清sCD73水平较存活组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表2 两组SA-AKI患者临床资料比较

2.3SA-AKI不同分期患者sCD73水平及SOFA评分比较 随着AKI分期的增加，SA-AKI患者血清sCD73水平依次降低，SOFA评分依次增高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 SA-AKI不同分期患者sCD73水平及SOFA评分比较

2.4SA-AKI患者血清sCD73水平与SOFA评分的相关性分析 SA-AKI患者血清sCD73水平与SOFA评分的相关性分析经Spearman积矩相关分析结果表明，血清sCD73水平与SOFA评分呈负相关(rs=-0.319，P<0.001)。

2.5SA-AKI患者28 d死亡风险影响因素分析 将单因素分析中有意义(P<0.1)的变量和其他无统计学意义而有临床意义或关系密切的指标包括BMI、CRP、PCT纳入多因素Logistic回归方程，结果表明，年龄、SOFA评分、AKIⅡ期、AKIⅢ期、CRRT和sCD73是SA-AKI患者28 d死亡的独立影响因素。见表4。

表4 SA-AKI患者28 d死亡风险多因素Logistic回归分析

2.6血清sCD73水平、SOFA评分及两者联合对SA-AKI患者28 d死亡风险的预测价值 血清sCD73预测SA-AKI患者28 d死亡风险的AUC为0.766(95%CI0.698～0.825)，最佳截断值为5.84 μg/L(敏感度71.43%，特异度72.54%)；SOFA评分的AUC为0.785(95%CI0.718～0.842)，最佳截断值为8分(敏感度80.96%，特异度66.90%)。两者联合检测的敏感度为83.33%，特异度为78.87%。血清sCD73水平与SOFA评分预测SA-AKI患者28 d死亡风险的AUC比较差异无统计学意义(Z=0.346，P>0.05)。血清sCD73水平和SOFA评分联合预测SA-AKI患者28 d死亡风险的AUC明显高于两个指标单独预测(Z=2.160、2.925，P<0.05)。见表5、图1。

表5 血清sCD73水平、SOFA评分及两者联合预测SA-AKI患者28 d死亡的ROC曲线分析

注：SA-AKI为脓毒症相关急性肾损伤；sCD73 为可溶性CD73；SOFA为序贯器官衰竭评分图1 血清sCD73水平、SOFA评分及两者联合预测SA-AKI患者28 d死亡的ROC曲线

3 讨论

SA-AKI是脓毒症患者中常见的并发症之一，并导致不良预后，病死率可高达49.4%以上，严重威胁着人类健康[1-2]。Chua等[9]通过观察207例SA-AKI患者的预后发现，其28 d病死率为27.1%。在本研究中，184例SA-AKI患者的28 d病死率为22.8%(42/184)，与上述研究结果类似。因此，SA-AKI患者具有较高的病死率，需要引起临床重视和进行积极防治，寻找能够早期预测SA-AKI患者不良预后风险的指标，并决定治疗场所和尽早启动最佳治疗，对改善这类患者的预后至关重要。虽然SA-AKI的发病机制复杂，常常涉及不同方面，至今尚未阐明，但目前较多研究认为脓毒症早期过度炎症反应过程和随后的免疫抑制可能是导致器官损伤和功能障碍的主要致病机制之一[3]。因此，早期评估并通过进一步调节炎症反应从而达到改善免疫功能障碍，已成为降低SA-AKI发生率及病死率的关键。

CD73也称为外5′-核苷酸酶，sCD73是其可溶性形式，表达于血管内皮细胞和淋巴细胞的细胞膜上，具有将腺苷一磷酸去磷酸化为腺苷的重要功能，随后通过腺苷通路参与多种疾病的发生发展进程[4]。目前研究发现，sCD73在多种非感染性疾病中表达增多，并在诊断与预后评估中发挥重要作用，主要包括各种恶性肿瘤和血液系统疾病等[10-12]，因此本研究纳入的患者已排除伴有这些相关疾病者。本研究发现，与健康对照组比较，SA-AKI组患者血清sCD73 水平明显升高(P<0.05)，表明血清sCD73在SA-AKI患者中表达增多，可能与SA-AKI发生发展过程中产生的持续性炎症反应有关。既往研究[13-14]表明，在炎症和缺氧条件下，sCD73的激活和血清sCD73水平的升高可以通过催化产生大量腺苷，而腺苷是一种具有生物活性的细胞外信号分子，也是一种有效的抗炎分子，可以通过与四种G蛋白偶联腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3)中的一种或多种结合来抑制过度炎症反应和持续免疫细胞激活，从而减少由此引起的组织器官损伤和功能障碍。

SOFA评分是目前国内外临床上较为公认的关于病情严重程度的评价体系，它是针对重症患者器官衰竭状况的评分系统，其分值越高表明重症患者的器官衰竭程度越重，死亡的风险性越大，对全面地评估重症患者的病情严重程度和预后具有一定价值。王海波等[15]研究发现，SOFA评分对SA-AKI患者临床风险分层和临床决策有一定的帮助作用，且能够较好地反映SA-AKI患者的预后。采用多种评估方法联合对SA-AKI患者进行综合评价可能会获得更好的预后评估效果，然而SOFA评分系统包含的六个器官系统评估中未包括免疫系统的评估。因此，本研究推测血清sCD73水平与SOFA评分联合使用可能会提高对SA-AKI患者预后的预测能力。

本研究结果显示，随着AKI分期的增加，SA-AKI患者血清sCD73水平依次降低，SOFA评分依次增高；SA-AKI死亡组患者血清sCD73水平表达水平明显低于存活组，SOFA评分明显高于存活组(P<0.05)；进一步多因素Logistic回归分析表明，血清sCD73水平(OR=0.910，95%CI0.833～0.993，P=0.034)及SOFA评分(OR=1.341，95%CI1.127～1.597，P=0.001)是SA-AKI患者死亡的独立影响因素。研究发现，sCD73可以调节宿主对脓毒症的反应，血清sCD73 水平降低会导致脓毒性休克患者90 d病死率升高，两者之间具有负向关联趋势，适度上调sCD73可能通过腺苷通路的免疫调节作用在脓毒症中发挥器官保护作用，本研究结果与之类似。因此，sCD73可能参与SA-AKI的发生发展，有望作为评估SA-AKI预后的新型生物学标志物。Spearman积矩相关分析结果也表明，血清sCD73水平与SOFA评分呈负相关(rs=-0.319，P<0.001)。由此说明SA-AKI患者sCD73表达减少导致抑制过度炎症反应的器官保护作用减弱，导致器官衰竭程度加重，从而可直接影响预后，增加28 d病死率，也提示入住ICU时通过检测血清sCD73水平和SOFA评分可以评估SA-AKI患者的病情严重程度和可能的死亡风险。为了进一步明确血清sCD73和SOFA评分对SA-AKI患者预后的预测价值，本研究通过绘制ROC曲线发现入住ICU时血清sCD73和SOFA评分预测SA-AKI患者28 d死亡风险的AUC分别为0.766(95%CI0.698～0.825)、0.785(95%CI0.718～0.842)，且血清sCD73对SA-AKI患者预后的预测效能与SOFA评分相当，两者联合预测效能明显高于两个指标单独预测。因此，血清sCD73对SA-AKI患者预后具有一定预测能力，与SOFA评分联合检测有助于提高预测的准确性。

此外，本研究也发现，SA-AKI患者年龄越大、肾损伤程度越重，死亡风险越大，而CRRT治疗有助于改善预后，这与既往研究[15]结果基本一致。这也为临床提供了有价值的信息，有利于医生对SA-AKI患者的治疗预期进行综合判断。

综上所述，血清sCD73水平降低和SOFA评分升高可能提示SA-AKI患者病情较重及预后不良，两者联合检测对评估SA-AKI患者预后具有较高的指导意义。但本研究为单中心研究，纳入的病例数有限，剔除了部分不符合研究标准患者，其结果可能存在一定的偏倚；此外，本研究未动态监测血清sCD73水平和SOFA评分变化以避免治疗上导致的偏差。因此，仍需多中心、扩大样本量的研究进一步评价血清sCD73及和SOFA评分对SA-AKI患者预后的评估价值。