曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌的安全性及对患者血清肿瘤标志物的影响研究

李 红，史长山

（辽宁省健康产业集团铁煤总医院消化内科，辽宁 铁岭 112700）

胃癌为临床消化道常见恶性肿瘤之一，发病率、病死率均较高，早期无典型临床症状，诊断难度较高，早期确诊率低，易错过最佳手术治疗时期[1]。研究[2]指出，约11%的晚期胃癌患者在发生发展过程中可见人表皮生长因子受体2（HER2）阳性表达。目前，临床治疗HER2阳性晚期胃癌患者的主要疗法为药物化疗，常用药物为卡培他滨片+顺铂注射液，容易受到药物耐受、药品不良反应等因素的影响，影响化疗效果[3]。曲妥珠单抗为胃癌一线药物之一，其结合卡培他滨片+顺铂注射液方案对HER2阳性晚期胃癌的效果及安全性尚未完全明确[4]。本研究以200例HER2阳性晚期胃癌患者为研究对象进行前瞻性研究，旨在进一步分析曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌的安全性及对患者血清肿瘤标志物的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2017年6月－2020年6月于辽宁省健康产业集团铁煤总医院消化内科就诊的HER2阳性晚期胃癌患者200例为研究对象，患者均知情同意，采用随机数表法将其分为曲妥珠单抗辅助组与常规组，各100例。曲妥珠单抗辅助组，男54例，女46例；TNM分期[5]，III期60例，IV期40例；年龄40～75岁，平均（58.37±2.14）岁；发病位置，胃底部58例，胃体、胃窦部42例。常规组，男57例，女43例；TNM分期，III期62例，IV期38例；年龄42～75岁，平均（58.40±2.13）岁；发病位置，胃底部55例，胃体、胃窦部45例。2组一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准，1）HER2阳性晚期胃癌诊断符合《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016版）》[6]中相关标准，并经超声胃镜、病理检查等确诊者；2）初治，依从性好者；3）有明确的病灶，TNM分期为III、IV期者；4）心电图、肝、肾功能及血常规等均在正常范围，但不具备手术指征者；5）预计生存期长于6个月者等。排除标准，1）伴有感染或组织创伤者；2）免疫力低下、有放疗史或激素替代治疗超过1个月者；3）胃癌分期存在分歧者；4）伴其他类型的恶性肿瘤者；5）伴有胃腺瘤样息肉、慢性胃炎等其他胃部疾病者；6）无法耐受曲妥珠单抗、顺铂、卡培他滨方案者等。

1.3 方法

常规组予以卡培他滨片（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20203570，0.5 g）+顺铂注射液（云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888，6 mL：30 mg）方案化疗：第1天以115 mg·m-2顺铂注射液静脉滴注，第1天～第14天口服1 000 mg·m-2卡培他滨片。曲妥珠单抗辅助组在常规组基础上予以8 mg·kg-1注射用曲妥珠单抗（上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20200019，150 mg）静脉滴注，第1天使用。2组均以21 d为1个治疗周期，共治疗6个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 参考《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[7]拟定。将2组治疗6个周期后的疗效分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）。PD：基线病灶最大径之和增加高于20%，或出现新病灶；SD：基线病灶最大径之和缩小低于30%，或增加高于20%；PR：基线病灶最大径之和至少缩小高于30%，并维持1个月以上；CR：病灶均消失，并维持1个月以上；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%；缓解率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4.2 血清肿瘤标志物 采集2组治疗前后的空腹静脉血3 mL，离心15 min（3 500 r·min-1），分离血清，以电化学发光法检测血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原724（CA724）、糖类抗原199（CA199）水平，检测仪为MPI-E电致化学发光检测仪（西安瑞迈分析仪器有限责任公司）。

1.4.3 血生化指标 血样采集及血清制备同1.4.2，以酶联免疫吸附试验检测2组血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供；以AU 5800全自动生化分析系统[贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司]检测2组血清天冬氨酸转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）水平。

1.4.4 不良反应发生情况 记录2组治疗期间肝功能损害、恶心呕吐、手足综合征、骨髓抑制等不良反应的发生情况。

1.4.5 生活质量评分 以生活质量核心问卷量表[8]评估2组治疗前后生活质量，包括认知功能、躯体功能、情绪功能、角色功能、社会功能，各项均为0～100分，得分越高提示生活质量越佳。

1.5 统计学方法

使用SPSS 21.0软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，χ2检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

表1 2组临床疗效结果比较（n= 100） 例

2.2 2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

见表2。

表2 2组治疗前后血清肿瘤标志物比较（±s，n = 100）

表2 2组治疗前后血清肿瘤标志物比较（±s，n = 100）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与常规组比较，△P＜0.05

组别 时间 CEA/（ng·mL-1） CA724/（U·mL-1） CA199/（U·mL-1）曲妥珠单抗辅助组 治疗前 47.97±2.92 53.85±5.47 89.64±9.84治疗后 13.64±1.31#△ 24.76±2.25#△ 37.46±4.23#△常规组 治疗前 48.19±2.94 53.79±5.51 89.72±9.90治疗后 18.29±1.46# 36.83±4.40# 54.58±5.84#

2.3 2组治疗前后血生化指标比较

见表3。

表3 2组治疗前后血生化指标比较（±s，n = 100）

表3 2组治疗前后血生化指标比较（±s，n = 100）

组别 时间 NT-proBNP/（pg·mL-1） AST/（U·L-1） BUN/（mmol·mL-1） ALT/（U·L-1） Cr/（mmol·L-1）曲妥珠单抗辅助组治疗前 66.97±5.92 21.85±5.47 4.98±1.23 25.64±2.84 79.83±4.27治疗后 66.34±2.31 22.36±4.25 5.15±0.61 26.06±3.23 80.46±4.23常规组 治疗前 67.09±5.94 21.79±5.51 4.93±1.26 25.72±2.90 79.78±4.65治疗后 66.39±2.46 22.40±4.40 5.09±1.02 26.08±2.84 80.58±4.74

2.4 2组治疗前后生活质量比较

见表4。

表4 2组治疗前后生活质量比较（±s，n = 100） 分

表4 2组治疗前后生活质量比较（±s，n = 100） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与常规组比较，△P＜0.05

组别 时间 认知功能 躯体功能 情绪功能 角色功能 社会功能曲妥珠单抗辅助组治疗前 54.18±3.73 55.71±6.42 52.42±3.80 53.69±6.73 54.71±6.42治疗后 78.87±7.21#△ 78.58±9.81#△ 80.05±8.40#△ 81.59±5.62#△ 81.58±7.81#△常规组 治疗前 53.93±3.60 55.68±6.89 52.83±3.35 53.83±5.97 54.68±6.89治疗后 72.05±5.35# 71.16±6.47# 76.04±6.47# 74.25±6.50# 73.16±6.47#

2.5 2组不良反应发生情况比较

见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较（n= 100） 例（%）

3 讨论

目前尚无HER2阳性晚期胃癌相关的标准化疗方案[9-10]。卡培他滨片+顺铂注射液方案化疗，可有效降低HER2阳性晚期胃癌患者肿瘤细胞活性，控制其癌细胞生长、扩散，该方案虽起效迅速且持久，但化疗不良反应仍较为严重，容易对机体免疫功能产生一定的抑制作用[11-12]。近年来，随着分子生物学研究不断深入，HER2阳性晚期胃癌患者的分子靶向治疗已逐渐成为研究热点[13]。本研究采用靶向药物曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌取得了较好的治疗效果。

HER2属于原癌基因之一，由1 382个胞嘧啶、922个腺嘌呤、880个胸腺嘧啶、1 346个鸟嘌呤组成，为表皮生长因子受体家族成员之一，有酪氨酸蛋白激酶活性，可参与调节细胞分裂、分化、增殖，促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡，有助于增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管、淋巴管新生促进病情进展，故HER2阳性晚期胃癌患者多预后较差[14-15]。曲妥珠单抗属于免疫球蛋白G抗体，由重组脱氧核糖核酸衍生所得人源化单克隆抗体，治疗HER2阳性乳腺癌疗效显著，可通过选择性作用于HER2阳性细胞的细胞外部分抑制HER2活性，进而抑制肿瘤细胞的生长[16]。本研究结果显示，治疗6个周期后，曲妥珠单抗辅助组DCR、RR分别为78.00%、49.00%，高于常规组的54.00%、27.00%，提示曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌可提高临床疗效。

CEA、CA724、CA199均为临床常见肿瘤标志物。CEA为恶性肿瘤临床诊断的标志性抗原分子；CA724为新发现的一种高分子质量糖蛋白，诊断胃癌的灵敏性、特异性均较高；CA199为临床常用于胃肠道肿瘤筛查的糖蛋白；三者水平越高提示胃癌的恶性程度、胃癌细胞活力越高，且其水平升高可促进患者病情进展[17]。本研究结果显示，治疗6个周期后，曲妥珠单抗辅助组血清CEA、CA724、CA199水平低于常规组，生活质量各项评分（认知、躯体、情绪、角色、社会功能）均显著高于常规组，提示曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌可降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制病情进展，有助于提高患者生活质量。分析原因可能为曲妥珠单抗作为生物靶向治疗药物，结合常规化疗药物治疗HER2阳性晚期胃癌，可对HER2所介导的生物学效应产生抑制作用，有效杀灭肿瘤细胞，抑制血清肿瘤标志物水平异常升高[18]。研究[19-21]指出，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌可降低患者血清肿瘤标志物水平。本研究还发现，治疗6个周期后，2组血清NT-proBNP、AST、BUN、ALT、Cr水平及肝功能损害、恶心呕吐、手足综合征、骨髓抑制等不良反应发生情况比较差异无统计学意义，提示曲妥珠单抗的临床安全性良好，不会加重心、肝、肾功能紊乱，亦不会增加不良反应发生，但2组不良反应发生率均较高，进一步说明如何降低不良反应发生率仍为HER2阳性晚期胃癌患者治疗中需要重点关注的问题。研究[22-24]指出，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌患者安全、有效，不会加重心、肝、肾功能损伤。

综上所述，曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性晚期胃癌可降低患者血清肿瘤标志物水平，抑制病情进展，临床疗效显著，安全性良好，有助于提高患者生活质量。