基于阳虚理论论治失眠的临床疗效Meta 分析∗

梁新梅，龚胜男，黎军宏，吴金桂，陈 炜△，苟 尧

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001；2 广西中医药大学第一附属医院

失眠是临床常见病和多发病，以经常不能获得正常睡眠为特征，主要表现为睡眠时间、深度不足，以睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能入睡，甚至彻夜不寐为临床症状［1］。根据《2015年中国睡眠质量白皮书》调查显示，有52% 的国民经历过失眠，在92%的睡眠障碍人群中，失眠占29%。失眠属于中医“不寐”范畴，历代医家将失眠的病机归纳为阴虚阳盛，阴阳失交，对于阳虚导致的失眠却鲜为人重视，并且存在一定的争议，直到现代，医学界对阳虚失眠尚无统一规范的证型。但古今医家对阳虚失眠的探索有着丰富的理论研究和临证经验。戴原礼在《证治要诀·虚损门》中云：“年高人阳衰而不寐。”叶天士在《临证指南医案》中指出：“凡卫气入阴则静，静则寐，正以阳有所归，故神安而寐”，且其在《医效秘传·不得眠》中也指出：“心藏神，大汗后则阳气虚，故不眠。”均指出阳虚可导致失眠。在一项对1200 名亚健康失眠患者体质的调查［2］中发现，阳虚质占32.6%，仅次于气虚质（38.9%），居第二位。目前治疗失眠主要以苯二氮卓类和非苯二氮卓类西药为主，但均有不同程度的不良反应。临床上运用中药从阳虚论治失眠有不少随机对照临床试验（randomized controlled clinical trials，RCTs）的研究，但缺乏相关系统评价，本次Meta 分析对中药从阳虚论治失眠RCTs 进行评价，旨在为中医药治疗阳虚失眠的临床疗效和安全性提供相关循证医学依据，并进一步推广中医药治疗失眠的临床价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI）、万方（Wanfang Data）、维普（VIP Data）、PubMed、Embase 五个数据库，检索时限均从建库至2018 年9 月，中文检索词为“失眠”“失眠症”“不寐”“不眠”“不卧”“不得眠”“不得卧”“目不瞑”“阳虚”“阳虚型”“阳气虚”“虚寒”“温阳”“温阳法”“温潜”“温通”“温补”“温补肾阳”“益气温阳”“温阳安神”“温振阳气”“温肾潜阳”“随机对照试验”等，英文检索词为“insomnia”“traditional Chinese medicine”“Yang deficiency syndrome”，英文检索词均找出相关近义词、同义词，中英文采取主题词联合自由词进行多次预检索后确定检索策略。

1.2 纳入标准1）研究类型：RCTs，无论是否实施盲法、分配隐藏、报告退出和失访现象，文种限定为中英文；2）研究对象：符合国内外公认的失眠诊断标准；阳虚证候标准参照国内公认标准，如《中医内科学》等；患者年龄、性别、病情轻重、疗程等不限，组间基线资料具有良好一致性；3）干预及对照措施：观察组为从阳虚论治中药方剂，对照组为单纯西药治疗；4）结局指标：临床有疗效率、相关睡眠质量评估量表、中医证候评分及不良反应等。

1.3 排除标准1）干预措施为口服中药以外的治疗方法（如联合西药、针灸等外治），对照措施为安慰剂或不单纯为西药治疗者；2）中医证候明显兼夹其他证型、失眠伴有其他严重器质性疾病者；3）综述、验案、理论研究及动物实验等非临床研究。

1.4 文献评价根据纳入标准，由两名研究人员独立进行文献筛选，提取文献资料，包括一般资料、干预和对照措施、观察疗程，结局指标和结果资料等，当存在意见分歧时，由第三者参与讨论并进行评判。

纳入研究的方法学质量评价参照Cochrane系统评价员手册推荐的随机对照试验“偏倚风险评估”工具对文献进行方法学质量评价。评价内容包括是否采取随机分配方法、是否进行分配隐藏、是否采用盲法、数据是否完整、有无选择性报告偏倚和其他偏倚等7个评价条目。

1.5 统计学方法采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，对于二分类资料用比值比（odds ratio，OR）评价，连续性变量用加权均数差（weighted mean difference，WMD）合并统计量，两者均以95% 可信区间（Confidence Interval，CI）表示，并对纳入研究进行异质性检验，若P≤0.1 或I2＞50%，则表示存在异质性，分析异质性来源，采用亚组分析或敏感性分析，若无法解释异质性来源，则采用随机效应模型（random effect model，RE），若异质性较为明显或数据不足以合并，则放弃meta 分析，采取定性描述。若P＞0.01，I2＜50%，则表示多个研究具有同质性，则采用固定效应模型（fixed effect model，FE）。按α=0.05 水平绘制森林图。为检验结论是否稳定可靠，可采取随机效应模型代替固定效应模型方法或进行敏感性分析。如纳入研究在10个以上则根据漏斗图是否对称，分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果根据检索策略方案对5 个数据库进行检索，检索出611 篇文献，通过参考文献等检索获得2 篇，共613 篇。通过导入Endnote X7软件管理进行文献筛选，通过剔除重复及阅读摘要后排除文献591 篇，根据纳入标准最终纳入11项研究［3-13］，共936 例患者，其中观察组472 例，对照组464例。文献筛选流程，见图1。

图1 文献检索流程

2.2 文献特征纳入的研究中均提及基线资料相似，差异无统计学意义。观察组干预措施均为从阳虚论治的中药方剂，对照组为单纯西药治疗，如艾司唑仑、安定片、阿普唑仑、右佐匹克隆等。结局指标：1）有效率（11 篇研究均有报道，其中8篇［3-5，7-9，12-13］参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，1 篇［11］参照杨菊贤编《睡眠诊断的障碍和治疗》，1 篇［6］利用匹兹堡睡眠质量指数评分（pittsburgh sleep quality index score，PSQI）减分率评估，1 篇［10］“选用国际统一标准的睡眠效率值”制定）；2）PSQI 量表；2）中医证候积分；4）不良反应。文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 质量评价纳入的11 篇文献均未提及盲法及分配方案隐藏的实施情况，有7 篇研究［3-4，6，9-10，12-13］采用随机数字表法进行分 配，有4篇［5，7-8，11］报道随机分配但未描述具体随机方法，所有研究均无不完整数据，并且纳入的11 项研究均不清楚是否存在选择性报告结果，均不清楚是否存在其他偏倚。文献质量评价结果，见图2。

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效Meta 分析11 项研究均报道了从阳虚论治失眠的临床疗效，各研究结果之间具有同质性（P=0.11，I2=36%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示观察组相对于对照组临床疗效差异具有统计学意义［OR=1.63，95%CI（1.08，2.46），P=0.02］。见图3。为评价临床特点是否对临床疗效有影响，将服中药疗程作为亚组进行Meta 分析。结果显示当疗程为14 天时，观察组相对于对照组疗效具有统计学意义差异（P＜0.05）。而疗程为28天和30天时，两组疗效相当（P＞0.05）。见图4。

图3 两组临床疗效的Meta分析森林图

图4 中药疗程亚组临床疗效的Mate分析森林图

2.4.2 睡眠质量Meta分析有7个研究［3-4，6-7，10，12-13］报道了中药从阳虚论治失眠的睡眠质量，均采用了PSQI 量表进行评估，总体上PSQI 评分观察组与对照组比较差异有统计学意义（P=0.000 2）；异质性分析显示P=0.004，I2=68%，显示各项研究之间异质性显著，分析其异质性来源，考虑到所入研究的疗程存在较大差异，采用短疗程（＜30 天）和长疗程（≥30 天）分为亚组进行分析。结果显示短疗程亚组（P=0.001，I2=78%），仍存在较大异质性，用随机效应模型合并效应量（WMD=-1.49，95%CI（-2.36，-0.63），P=0.0007），差异具有统计学意义。而长疗程亚组异质性显著降低（P=0.72，I2=0%），合并统计量结果为（WMD=-0.71，95%CI（-1.53，0.11），P=0.09），显示差异无统计学意义（P＞0.05）。结果中药从阳虚论治失眠相对于西药治疗在PSQI 评分方面在短疗程上效果更好，而在长疗程上两组疗效相当。亚组分析后发现仍存在异质性，精读全文后发现所纳入研究基线情况相似，故采用随机效应模型进行Meta分析。见图5。

图5 两组PSQI评分的Meta分析森林图

2.4.3 中医证候Meta 分析有5 个研究［3-4，7，12-13］对阳虚论治失眠进行了中医证候评分，Meta 分析结果显示各研究间存在异质性（P=0.000 8，I2=79%），分析其异质性来源，读全文后发现贾波［12］在中医证候评分方法方面较为简单，考虑其可能为异质性来源，将该研究从中剔除后异质性显著降低（P=0.92，I2=0%），应用固定效应模型分析，结果具有统计学意义（WMD=-4.21，95%CI（-5.05，-3.37），P＜0.00001），表明在改善中医证候方面观察组优于对照组。见图6。

图6 两组中医证候评分的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应Meta分析11个研究中，4个研究［4，6-7，10］报道两组均未发生不良反应。1项研究［8］未报道相关不良反应事件。6项研究［3，5，9，11-13］反应了两组的不良反应发生情况。其发生的不良反应发生率较高为头昏、头晕及乏力，其次为嗜睡、多汗、口干（以上多见于对照组）。偶见心悸、咽痛、口麻及腹泻（多见于治疗组）。其中不良反应观察组共有8 例，对照组共有52 例。两组不良反应症状均较轻，予观察或停药后消失。可见中药治疗相对于西药其不良反应少，具有安全性更高的特点。

2.5 偏倚分析分别以纳入文献的临床总有效率OR 值为横坐标，SE（log［OR］）为纵坐标绘制漏斗图分析发表偏倚，漏斗图显示两侧不完全对称，提示存在一定的发表偏倚。见图7。

图7 临床疗效的漏斗图分析

2.6 敏感性分析本研究采取逐项剔除每个研究的方法进行敏感性分析，并重新合并效应值，结果与未剔除前比较，显示有7 个研究［3，5-6，8-9，12-13］分别剔除后，各研究间轻度提高了异质性（P≤0.1），有4个研究［7-8，11-12］剔除后各研究间合并效应量后两组临床有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。敏感性分析结果显示各个研究对总体研究结果敏感性较高，表明得出的结论缺乏相对稳定、可靠性。

3 讨论

3.1 研究结果纳入的11 项研究皆从阳虚论治失眠的单纯中药治疗，经过Meta 分析结果显示，单纯中药治疗阳虚型失眠疗效优于西药治疗，差异有统计学意义（P=0.02）。在亚组分析中显示疗程为14天时疗效优于西药，疗程大于28天时其疗效与西药相当。在PSQI评分方面显示短疗程（＜30天），观察组与对照组比较差异具有统计学意义（P=0.0007），而长疗程则两组无统计学意义（P=0.09）。在分亚组过程中发现存在异质性，考虑其基线资料具有相似性，可能与各个研究的干预措施、对照选择的不同有关。另外在中医证候评分方面观察组与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.01），且不良反应发生率低。

3.2 研究局限性通过此次系统评价和Meta 分析发现，中药从阳虚论治失眠临床研究尚存在许多不足之处：1）从方法学质量评价方面可看出，11项纳入研究方法学质量总体较差，仅有7 个研究提及具体随机分配方法，所有研究均未报道是否对研究者、患者及结果测量者进行盲法分组和入组分配隐藏方案，可能会造成实施偏倚、测量偏倚和选择性偏倚等。均未提及是否存在失访和退出，均未提及是否进行意向性分析，这些都有可能影响结果的真实性。2）在进行敏感性分析中，结果显示有多项研究敏感性高，提示结论的的稳定性和可靠性较差，这与总体研究的方法学质量低下、样本量较小、疗效指标、测量方法不一致、干预和对照措施不同等相关，也可能是造成异质性来源的原因。3）漏斗图分析中显示两侧不对称，提示存在发表偏倚，应进一步加强对灰色文献的检索，并期待更多高质量的随机对照实验研究的开展，以尽量减少发表偏倚对研究的影响。

3.3 研究意义失眠是一种主观体验，偶发性失眠或短期失眠患者可通过积极寻找并解决诱发因素来治愈［14］。反复失眠患者因各种因素尤其是心理因素而致慢性失眠，临床中助眠药物种类繁多，但极少能治愈，且易形成不同程度的依赖性和日间功能损害。中医药遵循“整体观念”“辨证论治”原则治疗失眠。历代医学家治疗失眠多从阴虚阳盛着手，后代医家谈及失眠大多都有阴虚热盛的惯性思维。《黄帝内经》［15］中提到“阳气者，烦劳者张”，说明烦劳过度易损耗阳气，社会生活节奏快，竞争压力大，超负荷工作、熬夜等都会导致阳气耗损，虚阳上浮不能潜藏，贪凉饮冷、衣着暴露、滥用抗生素皆会导致寒盛伤阳，故而阳虚体质的患者也较为多见。后扶阳学派逐步发展成熟，越来越多的人重视到阳气对人身立命的重要性。郑钦安在《医法圆通》［15］中指出：“不卧一证，因内伤而致者，由素秉阳气虚，因肾阳衰而不能启真水上升以交于心……”现代生活和工作模式与睡眠质量息息相关，故而中药从阳虚立论治疗失眠具有现实意义。祝家梁［16］认为四逆汤合镇潜、填精之品能达到温肾阳而启肾水的作用，因此能够治疗阳虚失眠。从所纳入的文献中可看出，桂枝甘草龙骨牡蛎汤对治疗阳虚失眠效果较好，其立法选方可从“内阳外阴”本体结构［17］理论解释，桂枝有引阳出阴，宣通上焦阳气，祛除阴邪之效，合甘草辛甘化阳，甘草尚有补土伏火之效，龙骨、牡蛎秘精敛神，收敛浮阳。诸药合用可交通内外，使患者阳气温充，浮阳能敛，使得人体处于阴平阳秘状态，疾病自愈。此次检索过程中，从阳虚论治失眠的文献的确不少，但多数为个人经验总结，借鉴意义不大。今后当多开展大样本、多中心的随机对照研究，使中药治疗阳虚失眠更具有说服力。

中药治疗阳虚失眠已积累了较为深厚的理论基础，它从辨证论治出发，制定个体化的治疗方案，临床疗效好，为越来越多的人所接受，有临床推广价值。鉴于本次Meta 分析纳入研究数量少，且方法学质量较低，多为样本量少的小RCTs 研究，使临床研究结果可重复性差，缺乏一定的说服力。故将来的研究中尚需考虑以下几点：首先，选取样本量时，需事先进行估算，尽可能做到科学严谨地选取样本量；其次，尽可能采取完全随机化方法，描述清楚具体随机化方案，并且尽可能实施分配隐藏，以减少选择性偏倚；第三，根据实际情况采用盲法，以减少实施偏倚；第四，对于退出和失访患者，使用意向性分析（intention analysis，ITT），详细记录相关情况，使研究结果更加真实可靠；最后，对于主观性较强的量表评分，尽量统一规范化，临床诊断标准和结局指标的测量采用国际公认标准，减少主观因素对结果的影响。