不同剂量阿替普酶与尿激酶治疗狭窄时间窗内急性脑梗死的效果及对神经损伤标志物的影响*

王雄，唐向阳，曹莉，方国真，方平，温晶，施雪英**

(1.安庆市立医院 & 安徽医科大学附属安庆医院 神经内科，安徽 安庆 246003；2.中国医科大学附属第四医院 内分泌科，辽宁 沈阳 110032)

急性脑梗死是神经系统性疾病，具有较高发病率、致残与死亡率，严重威胁患者身心健康[1-3]。药物静脉溶栓治疗是临床认为的最可靠的改善急性脑梗死预后有效方式，可通过及时疏通血管、恢复血流灌注，改善血流动力学，从而改善神经功能[4-6]。尿激酶是临床广泛使用溶栓治疗药物，其价格低廉，治疗效果明显[7-8]；阿替普酶为纤溶酶原激活剂，治疗急性脑梗死具有较高安全性与有效性[9-10]，但临床对其剂量选择的研究较少有研究提出，急性脑梗死患者狭窄时间窗对患者治疗机会具有较大限制性，而对急性脑梗死时间窗小于4.5 h内患者采取及时合理治疗可有效降低病死率与致残率[11]。基于此，本研究采用不同剂量阿替普酶与尿激酶治疗狭窄时间窗急性脑梗死患者，观察治疗效果及对神经损伤标志物的影响，为临床规范用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年2月—2021年2月收治的急性脑梗死患者138例，依据患者入院时间顺序进行分组，2019年2—9月治疗的患者为对照组、2019年10月—2020年5月治疗的患者为低剂量组、2020年6月—2021年2月治疗的患者为正常剂量组，每组46例患者，基础资料见表1。纳入标准：(1)患者溶栓治疗时间均在发病后4.5 h以内；(2)患者均表现为急性缺血性卒中，神经系统症状体征1 h内未能自动缓解，神经功能缺损评分量表(nationalinstitutesofhealthstroke，NIHSS)评分>4分；(3)临床经CT、MRI检查确诊，且符合《2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南》诊断标准；(4)临床资料完整；(5)血压<180/100 mmHg；(6)脑梗死部位均为脑叶；(7)患者及家属对本次研究知情同意。因患者治疗时间为2周，为了避免组间沾染，当入组病例收集资料的时间距离月末时间小于2周时，停止本组病例的纳入。排除标准：(1)近期3个月有脑外伤病史患者；(2)合并癫痫、上消化道出血溃疡患者；(3)既往治疗史患者；(4)近期抗凝治疗史患者；(5)凝血功能、免疫功能障碍患者；(6)合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍患者；(7)溶栓治疗禁忌患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的伦理审查标准。

1.2 治疗方法

所有患者入院后建立绿色通道，均常规检查后建立静脉通道，给予降颅内压、控制血压、使用抗生素防止感染，常规吸氧、镇静，纠正心力衰竭。对照组采取尿激酶治疗：每天80～150万U尿激酶(马鞍山丰原制药有限公司 国药准字H34021695)与100 mL生理盐水稀释充分后静脉滴注、30 min内完成，每个疗程5 d、连续治疗2疗程。低剂量组使用0.6 mg/kg阿替普酶(爱通立上海恒心堂医药有限公司 S20110052，最大剂量60 mg)，首次选择总剂量15%于1 min内静脉推注，剩余剂量静脉持续泵入，时间>1 h；24 h后性头颅CT检查，无出血状况给予口服阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg进行抗血小板、联合阿托伐他汀钙片20 mg治疗，1 d/次，连续治疗2周。正常剂量组使用剂量0.9 mg/kg阿替普酶(最大剂量90 mg)，首次选择总剂量10 %于1 min内静脉推注，剩余剂量静脉持续泵入，时间>1 h；24 h后性头颅CT检查，无出血状况给予口服阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg进行抗血小板、联合阿托伐他汀钙片20 mg治疗，1 d/次，连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1一般资料 收集各组患者基线资料，包括性别、年龄、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、NIHSS评分、发病至入院时间及基础疾病。

1.3.2NIHSS评分 记录各组患者治疗前、治疗后2周时的NIHSS评分，NIHSS评分总分0～42分、0～1分代表正常或接近正常、1～4分代表轻度卒中、5～15分代表中度卒中、16～20分代表中-重度卒中、21～42分代表重度卒中。

1.3.3疗效评价 根据患者治疗前、治疗后2周时NIHSS评分改善情况进行疗效评定：痊愈，NIHSS评分降低≥90 %，生活可自理，语言功能恢复；显效，NIHSS评分降低50%～89%，生活可基本自理，语言功能基本恢复；有效，NIHSS评分降低20%～49%，生活不能自理，语言功能有所好转；无效，NIHSS评分降低<20%或升高，完全无法自理生活，各症状无明显改善[12]。

1.3.4血清学指标 分别于治疗前、治疗后2周时采集所有患者清晨空腹静脉血5 mL,离心后取上清液，采用ELISA法检测血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、中枢神经特异性蛋白(central nerve specific protein，S-100β)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)及神经生长因子(nrve growth factor，NGF)水平，试剂盒由北京奥维亚生物技术有限公司提供，按试剂盒说明操作。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

3组急性脑梗死患者性别、年龄、GCS评分、NIHSS评分、发病至入院时间及合并基础疾病等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组急性脑梗死患者的基线资料比较

2.2 治疗有效率

低剂量组和正常剂量组急性脑梗死患者在治疗后5 d、2周时的有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗1周时3组患者的有效率的组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组急性脑梗死患者治疗有效率比较

2.3 NIHSS评分

治疗前，3组急性脑梗死患者的NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2周时，低剂量组与正常剂量组NIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但低剂量组与正常剂量组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 各组急性脑梗死患者治疗前、治疗2周时NIHSS评分比较

2.4 血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平

治疗前，3组急性脑梗死患者NSE、S-100β、GFAP、NGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2周时，低剂量组与正常剂量组急性脑梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP水平均低于对照组，NGF水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但低剂量组与正常剂量组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组急性脑梗死患者血清NSE、S-100β、GFAP及NGF水平比较

3 讨论

既往相关研究表明，在我国，随着老年人口增多，急性脑梗死患者人数逐渐增多，且具有起病急、病情发展迅速，致残与死亡率高的特点，是临床治疗重难点[13]。脑血栓是急性脑梗死最常见病因，脑血栓患者血管逐渐堵塞使脑组织中心坏死区与周围缺血半暗区细胞大部分坏死，细胞代谢受阻，神经细胞逐渐凋亡，在脑补缺血量小于20%造成神经细胞不可逆坏死[14]。因脑部缺血半暗带有侧枝循环，存在大量神经元，因此治疗时快速恢复半暗带血流可恢复受损脑组织与失活神经元[15]。而静脉溶栓可迅速开放闭塞血管，恢复受损区域血流灌注[16]。尿激酶与阿替普酶为临床常用溶栓药物，尿激素具有降低血粘度、抑制脑血栓形成作用；阿替普酶为天然纤溶酶原激活剂，糖蛋白为其主要成分，可快速溶解血块，也是国外首选治疗急性脑梗死药物[17]。既往动物实验结果表明，阿替普酶可促进模型小鼠病灶周围血管增生，保护神经系统粒体功能，提高其记忆能力[18]。但有关其剂量把控与疗效的相关研究较少。因而，展开本次研究。在本研究中经广义估计方程分析结果显示：组间方面，Waldχ2=9.903，P=0.011，提示低剂量组与正常剂量组患者治疗有效率显著高于对照组，但低剂量组与正常剂量组之间比较差异无统计学意义。说明阿替普酶治疗急性脑梗死较尿激酶而言，疗效更佳，而低剂量与标准剂量阿替普酶治疗急性脑梗死效果无明显区别。分析原因可能为阿替普酶为第三代溶栓药物，亦是唯一经循证医学证实的有效治疗脑梗死的方法，其用于急性脑梗死治疗能选择性结合血栓表面纤溶酶原，溶解相关纤维蛋白，具有较高特异性，可迅速拯救失活脑细胞，大范围修复受损神经，同时对血液循环中的纤溶酶作用较小，具有较强纤维酶原亲和性[19]。同时本研究结果显示，治疗后，低剂量组与正常剂量组NIHSS评分、NSE、S-100β、GFAP水平均低于对照组，NGF水平均高于对照组，但低剂量组与正常剂量组之间比较差异无统计学意义，亦进一步证实阿替普酶治疗急性脑梗死患者神经损伤效果更显著。

本研究表明，NSE、S-100β、GFAP、NGF水平均为机体神经损伤敏感标志物，其水平表达情况与患者机体神经功能损伤与否关系密切，亦是判断急性脑梗死患者病情及治疗效果的可靠指标。在急性脑梗死患者病情发展中，脑部缺血缺氧易造成神经胶质细胞及神经元细胞破裂，使细胞浆中因子释放于血液，其水平含量会发生改变。NSE属于特殊酸性蛋白酶，可敏感反映脑组织损伤情况，急性脑梗死患者神经元大量坏死使NSE被大量释放，含量增加；S-100β蛋白含量可反映急性脑梗死患者脑部神经胶质细胞损伤程度，与患者神经功能损伤程度呈正相关；GFAP是组成神经胶质细胞骨架的重要部分，机体发生急性脑梗死使细胞骨架受损，GFAP含量上升；NGF是重要的神经营养因子，可发挥促神经修复再生作用，NGF在急性脑梗死发生后对神经元起保护作用。在本研究中，重复测量方差分析显示：治疗后，低剂量组与正常剂量组NSE、S-100β、GFAP水平均低于对照组，NGF水平均高于对照组，但低剂量组与正常剂量组之间比较差异无统计学意义。提示阿替普酶改善急性脑梗死患者神经损伤效果更明显。分析为阿替普酶可明显改善患者机体脑组织缺氧症状，降低神经元细胞与胶质细胞损伤，故而改善神经经损伤效果更明显，进一步证实其治疗效果更明显[20]。

综上所述，阿替普酶治疗狭窄时间窗内急性脑梗死效果优于尿激酶，可有效改善患者神经损伤，但低剂量与正常剂量的阿替普酶治疗效果无明显区别，临床治疗应注意溶栓时间窗的选择。