奥氮平对比利培酮治疗阿尔茨海默病精神行为症状有效性与安全性的meta 分析

韩富华 欧阳嘉慧 陶 庄 詹 敏 乔丹丹 陈文洁 孙林娟 缴秀珍

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院脑病科，北京 100091；3.中国中医科学院中医基础理论研究所基础研究室，北京 100700；4.河北省沧州市泊头中医院脑病科，河北沧州 061000

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为一种多发于老年群体的以获得性认知功能障碍和行为损害为核心症状，并导致患者日常生活、工作和社会交往能力明显减退的神经退行性疾病，是临床最常见的痴呆类型，占比50%～70%[1]。据统计，我国现有约950 万例AD 患者，随着人口老龄化的加剧，预计到2030 年我国可能有超过1600 万例患者[2]。除常见的认知功能损害外，约80%患者在病程中会出现明显的痴呆行为精神症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[2]，即焦虑、抑郁、幻觉、妄想、攻击、饮食障碍、行为怪异、生物节律改变等一系列非认知性功能障碍[3]，可出现在AD 病程中的任何阶段，不仅严重影响了患者的生活质量，同时也给其家属和照料者造成较大的心理痛苦，往往成为主要的就诊原因。

迄今为止，国内外尚无针对BPSD 病理的特效药物应用于临床，通常以预防性或对症性治疗为主[4]，旨在控制患者的精神症状发作，同时辅助改善认知功能。抗精神病类药物是目前临床治疗BPSD 的主要药物，但典型抗精神病药物有进一步加重意识障碍的风险，易出现严重的锥体外系反应，加重患者认知功能损害，继而影响治疗效果[5]。研究表明，非典型抗精神病药奥氮平在发挥抗精神病作用的同时，能增加脑内认知相关区域的乙酰胆碱浓度，可有效改善患者的认知功能，因而在治疗AD 的BPSD 方面具有较好的临床应用前景[6]。另一临床较常用的非典型抗精神病药物利培酮，作为英联邦国家目前唯一批准可用于AD短期治疗的抗精神病类药物，在治疗BPSD 上具有较好的临床应用前景[7]。目前已有多项临床研究观察并比较了奥氮平和利培酮治疗BPSD 的疗效及安全性，但结论并不一致[6,8-9]，缺乏循证医学证据。因此，本研究采用meta 分析的方法，系统评价奥氮平和利培酮治疗AD 的BPSD 的有效性与安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内、外公开发表的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，且语种限定为中、英文。

1.1.2 研究对象 患者符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3 版》（CCMD-3）[10]、《美国精神疾病诊断与统计手册第4 版》（DSM-Ⅳ）[11]或美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）[12]中关于AD 的诊断标准，并且AD 病理行为评定量表（rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer’s disease，BEHAVE-AD）[13]评分不低于8 分，同时伴有精神行为症状。

1.1.3 干预措施 试验组给予奥氮平口服，对照组给予利培酮口服。两组所服药物均从小剂量开始，剂型不限，参照治疗后的效果和不良反应情况逐步调整剂量。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②BEHAVE-AD 评分；③简易智力状态检查量表（mini mental state examination，MMSE）[14]评分；④不良反应（失眠、嗜睡、疲乏、锥体束反应等）发生情况。以BEHAVE-AD 量表减分率制订总有效率判定标准[15-16]：总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。（痊愈：减分率≥75%；显效：减分率为50%～74%；有效：减分率为25%～49%；无效：减分率≤24%）。

1.2 排除标准

①研究病例无明确或公认的诊断及测量标准；②仅有摘要、未找到全文；③数据有误、不完整或无法获得数据；④综述、个案报道、动物实验等非临床研究；⑤既往有精神疾病、对所用药物过敏、严重自杀及自伤史；⑥组间基线资料差异较大且无可比性的低质量研究。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed（https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）、Embase（https：//www.embase.com/landing?status=grey）、Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com/cdsr/reviews）、中国知网（https：//www.cnki.net/）、万方数据库（https：//www.wanfangdata.com.cn/index.html）、维普数据库（http：//www.cqvip.com/）及中国生物医学文献数据库（http：//www.sinomed.ac.cn/）。中文检索词为奥氮平、利培酮、老年性痴呆、精神行为症状等；英文检索词为Olanzapine、Risperidone、Senile dementia、Behavioral and psychological symptoms 等。采用主题词与自由词相结合的方式进行文献检索，时限均为各数据库自建库至2020 年8 月。并通过查阅其他资源补充、获取相关文献。

1.4 文献筛选与数据提取

由2 名研究者依据纳入与排除标准独立进行文献筛选，交叉核对后如遇分歧则通过协商解决或由第3 位研究者协助判定是否纳入。提取数据包括：作者、发表年份、研究地区、病例数、患者年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5 文献质量评价

运用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 偏倚风险评估工具[17]对纳入的文献进行质量评价。评价内容：①是否采用随机方法；②是否分配隐藏；③是否采用盲法；④是否报道退出和失访；⑤是否存在选择性报道；⑥其他偏倚。以上各项分别以低风险、高风险和不清楚进行评价。

1.6 统计学方法

采用Rev Man 5.3 软件进行meta 分析。二分类变量以相对危险度（relative risk，RR）、95%CI 表示，连续性变量以加权均数差（weighted mean difference，Wmd）及95%CI 表示。各研究间异质性运用χ2检验及I2检验，检验水准α=0.1。当P≥0.1、I2≤50%时，提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行meta 分析，反之则采用随机效应模型。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索后得到相关文献共312 篇，剔除重复发表的文献，进一步阅读摘要和全文，最终纳入13 篇文献[5-6,9,18-27]，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息

纳入的13 篇文献[5-6,9,18-27]中共计1448 例患者，其中试验组729 例，对照组719 例。见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的13 项研究[5-6,9,18-27]均为RCT，均采取随机分组的方法，其中1 项研究[25]采用随机数字表法，1 项研究[21]随机方法存在高偏倚风险；1 项研究[9]采用双盲法；1 项研究[6]报道失访及退出；所有研究均无选择性报告结局指标，均不清楚是否存在其他偏倚。见图2～3。

图2 纳入文献的风险评估摘要图

图3 纳入文献的风险评估图

2.4 meta 分析结果

2.4.1 总有效率 共4 项研究[19,23-24,26]报道了治疗后的总有效率。各研究间无统计学异质性（P=0.40，I2=0%），采用固定效应模型进行meta 分析，结果显示试验组治疗后总有效率显著高于对照组[RR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P=0.0008]。见图4。

图4 两组总有效率的meta 分析森林图

2.4.2 BEHAVE-AD 评分 共8 项研究[5-6,18,20-22,24,26]报道了BEHAVE-AD 评分。按不同疗程对各研究间BEHAVEAD 评分进行meta 分析，其中2 周及4 周后，试验组BEHAVE-AD 评分均较对照组下降明显，且两组比较差异有统计学意义[2 周：WMD=-2.67，95%CI（-3.79，-1.55），P ＜0.000 01；4 周：WMD=-2.83，95%CI（-4.02，-1.65），P ＜0.000 01]；8 周后，虽然试验组BEHAVEAD 评分较对照组下降明显，但两组比较，差异无统计学意义[WMD=-1.40，95%CI（-4.34，1.54），P=0.35]。见图5。

图5 两组阿尔茨海默病病理行为评定量表评分的meta 分析森林图

2.4.3 MMSE 评分 共4 项研究[5-6,9,25]报道了MMSE 评分。各研究间存在统计学异质性（P ＜0.000 01，I2=91%），采用随机效应模型进行meta 分析，结果显示试验组MMSE 评分与对照组比较，差异无统计学意义[WMD=1.01，95%CI（-1.73，3.76），P=0.47]。见图6。

图6 两组简易智力状态检查量表评分的meta 分析森林图

2.4.4 不良反应发生率 共12 项研究[5-6,9,19-27]报道了不良反应发生率。各研究间无统计学异质性（P≥0.1、I2≤50%），采用固定效应模型进行meta 分析，结果显示试验组失眠发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.32，0.76），P=0.002]，试验组锥体外系反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.52，95%CI（0.34，0.80），P=0.003]，见图7～8。试验组嗜睡、失眠、头痛、乏力、视物模糊、激惹、体重增加、肝功能异常的发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 不良反应的meta 分析结果汇总

图7 两组患者失眠发生率的meta 分析森林图

图8 两组锥体外系反应发生率的meta 分析森林图

2.5 敏感性分析

对4 项研究[5-6,9,25]的MMSE 评分行逐一剔除某一研究的敏感性分析，发现在剔除王平生[25]的研究后异质性明显下降（P ＝0.83，I2=0%），提示该研究可能为异质性来源，但试验组MMSE 评分与对照组比较，差异无统计学意义[WMD ＝-0.39，95%CI（-1.26，0.48），P ＝0.38]。见图9。

图9 敏感性分析结果

2.6 发表偏倚分析

不良反应中嗜睡这一结局指标所纳入研究数目大于10，对该结局指标绘制漏斗图评价发表偏倚。结果显示各研究的散点均分布于倒漏斗图范围内，但左右并不对称，提示本研究可能存在发表偏倚。见图10。

图10 嗜睡发生率的倒漏斗图

3 讨论

痴呆精神行为症状在AD 病程中普遍存在，其不仅导致患者生活质量明显下降，照料者负担加重，同时也增加了患者的病死率[28-29]。2019 年《阿尔茨海默病患者日常生活能力和精神行为症状及认知功能全面管理中国专家共识》[30]认为，治疗BPSD 时应在使用抗痴呆药物的基础上，当非药物干预无效或患者的BPSD 症状严重，难以服从照料或者出现安全问题时，应加用抗精神病药物治疗。非典型的抗精神病药相对于传统的抗精神病药而言，不仅可以改善精神病阳性症状，还可以改善阴性症状，并且能够改善认知功能，同时不良反应较少，通常为临床一线的首选用药方案[31]。奥氮平作为第二代非典型抗精神病药，其不仅对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、组胺、α1 受体、胆碱能毒蕈碱样受体（M 受体）等多种受体均表现有亲和力，有多作用受体靶向抗精神病药之称[32]，能够稳定患者心境，并且可以高选择性作用于中脑皮质和大脑边缘系统，可在短时间内改善患者的精神行为症状[33]。另外，其可以对大脑海马区的5-HT 和胆碱能系统起调节作用，从而能够改善患者的认知功能[22]。同时，该药主要在肝脏中代谢，代谢产物不从血-脑脊液屏障中穿过，因此较少出现明显的中枢不良反应[34]。利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，其选择性的与多巴胺受体-2 和5-HT2 受体存在较高的亲和力，而与组胺的亲和力较弱，甚至与M 受体不存在亲和力。同时，由于利培酮具有较高的血浆蛋白结合率，因此随着用药剂量的增加，血药浓度逐渐升高，但清除率并不增加，因此其不良反应更为明显[31]。

本研究结果显示，试验组总有效率显著高于对照组，同时患者出现失眠、锥体外系反应的发生率均显著低于对照组，在4 周内试验组BEHAVE-AD 评分较对照组下降明显，差异有统计学意义（P <0.05），而8 周后，两组BEHAVE-AD 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。这可能由于老年人普遍存在肾血流量减少、肾小球滤过率下降，利培酮经肾清除率降低，延长了利培酮体内半衰期，使其血药浓度随时间增加[35]，长疗程（8 周）使用后血药浓度较高，对BEHAVE-AD评分的改善能力提升至与奥氮平近似水平，以致两者在长期使用后对BEHAVE-AD 评分的作用比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组MMSE 评分及头痛、视力模糊、激惹、肝功能损害等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。这提示，奥氮平相比利培酮针对AD 的BPSD，不仅总有效率更高，并且BEHAVE-AD 评分在短疗程内（4 周）改善明显，同时患者失眠和锥体外系的不良反应发生率也明显更低，但对患者认知功能（MMSE）的改善效果，以及嗜睡、头痛、激惹等不良反应的发生情况的改善效果基本相当。由于AD 往往存在长期给药的特点，本研究提示在长疗程（8 周）给药后利培酮对患者BEHAVE-AD评分的改善情况可提升至与奥氮平近似，两组疗效趋同，但由于现有临床研究均缺乏更长期（>8 周）的观察数据，尚无法证实利培酮对于BPSD 患者BEHAVEAD 评分的改善是否会随用药时间的延长逐渐优于奥氮平。由于奥氮平对患者其他方面的改善（如总有效率更高，失眠和锥体外系发生率更低）更优，故临床应用非典型抗精神病药改善AD 的BPSD 时相比利培酮更推荐选择奥氮平。

综上所述，奥氮平对于AD 的BPSD 的疗效显著优于利培酮，并且失眠、锥体外系反应的不良反应发生率也显著低于利培酮，安全性更高。本研究的局限性及对后期临床研究的启发：①本研究纳入的RCT 研究的整体质量不高，虽13 项研究均采取了随机分组，但仅有1 项运用了恰当的随机方法，为低偏倚风险；②各研究报道的结局指标并不完全一致，以致某些结局指标所纳入的研究数目偏少；③纳入的13 项研究中，药物的用法用量、用药调整方案和疗程不尽相同；④现有的临床研究均缺乏长期（0.5～3.0 年）追踪随访观察的数据，以致无法对长期用药进行合理评估；⑤AD 的BPSD 的临床表现形式多样，而纳入的研究均偏向于对患者BPSD 整体疗效的评价，尚缺乏对某种具体症状的合理评估；⑥某些非典型抗精神病药的不良反应发生率有随用药疗程延长而改变的特点，而现有的临床研究均未对不同疗程的不良反应发生情况进行评估。因此，本研究结论仍有待更多高质量的临床RCT 进一步验证。